FGFR3インヒビターのマウスモデルへの長期投与と作用機序の検討
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22K09398
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
松下 雅樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (60721115)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鬼頭 浩史 あいち小児保健医療総合センター(臨床研究室), 臨床研究室, 副センター長 (40291174)
三島 健一 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (40646519)
神谷 庸成 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (50845542)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | メクロジン / 軟骨無形成症 / FGFR3 / 低身長 / 脊柱管狭窄症 |
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| Outline of Research at the Start |
軟骨無形成症は骨伸長の抑制因子であるFGFR3が過剰に発現した指定難病である。ドラッグリポジショニングにより乗り物酔い止め薬としての使用実績のある内服薬であるメクロジンにFGFR3の抑制効果があることは見出されている。メクロジンを軟骨無形成症マウスモデルへ10日間定量的に経口投与すると骨伸長は促進された。本研究では、メクロジンのヒト軟骨無形成症への臨床応用に向けて、軟骨細胞におけるメクロジンの作用機序を明らかにし、メクロジンを成長期の軟骨無形成症マウスモデルに長期間投与することで全成長期にわたって骨伸長効果を発揮するための至適投与量を決定する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ドラッグリポジショニングにより乗り物酔い止め薬としての使用実績のある内服薬のメクロジンに線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3 : FGFR3）シグナルの抑制効果があることが示されている。また、メクロジン1および2 mg/kg/dayを軟骨無形成症（achondroplasia：ACH）マウスモデルへ10日間定量的に経口投与すると濃度依存性に骨伸長は促進されることも証明されている。本研究では、メクロジンを成長期のACHマウスに長期間投与することで全成長期にわたって骨伸長効果を発揮するための至適投与量を決定することである。ACHマウスは麻痺を発症して一定数死亡するが、メクロジン2 mg/kg/dayをACHマウスに7日齢から56日齢まで投与すると生存率は有意に向上した。一方、生存したACHマウスの肝臓組織を解析すると明らかな肝細胞の肥大は認められなかったことより、成長期に長期間メクロジンを投与しても肝毒性は示さないと判断した。また、10日間の短期投与した時と同様に、メクロジンを長期間投与するとマウスの体長は促進された。マイクロCTにて各骨の長さを計測すると頭蓋骨、長管骨、脊椎の長さはメクロジン長期投与により促進された。ACHマウスは長管骨の骨幹端における海綿骨の骨梁形成は障害されているが、メクロジン投与により骨梁パラメータは改善した。さらに、メクロジンはACHマウスで認められる後弯変形を改善させた。次年度以降は脊柱管の解析を行っていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和4年度は、２mg/kg/dayのメクロジンをACHマウスに7日齢から56日齢まで成長期に渡って長期間投与した。ACHマウスは野生型マウスと比較して体長は減少し、各骨（頭蓋骨、長管骨、脊椎）の骨伸長は抑制され、長管骨骨幹端における骨密度は低下している。メクロジンの長期間の投与により、これらのACHマウスの表現型を改善することを示すことができた。また、長期間投与しても肝毒性を呈さないことも判明した。一方、ACHマウスは麻痺により一定数死亡することが知られているが、メクロジン投与により死亡率が改善したことを示すことができた。また、ACHで認められる後弯変形もメクロジンにより改善した。今後は脊柱管の解析を行っていく予定である。
以上により、本研究はおおむね順調に進んでいると考えているが、実験の継続が必要な状態である。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度の結果より、メクロジン２mg/kg/dayをACHマウスに7日齢から56日齢まで長期間投与すると、明らかな毒性を呈さず、ACHマウスの体長は増加し、各骨（頭蓋骨、長管骨、脊椎）の骨伸長は促進され、骨密度は向上した。また、ACHマウスで認められる後弯変形もメクロジン投与により改善した。令和5年度以降は、長管骨の成長軟骨の組織学的解析を行いメクロジンによる骨伸長に与えるエビデンスを蓄積していく。また、脊柱管を解析することでメクロジン長期投与により死亡率が改善した原因を追究する。
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Report
(1 results)
Research Products
(14 results)
