RA関節破壊の制圧に向けた、新規治療ターゲットとしてのグリオスタチンの可能性

• Project/Area Number: 22K09405
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 川口 洋平 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (90766734)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 米津 大貴 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (20893209) ; 永谷 祐子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (90291583)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 軟骨細胞 / グリオスタチン / 関節リウマチ

Outline of Research at the Start

関節リウマチ（RA）制御のために、近年様々な治療薬が開発されているが、薬剤抵抗性の患者も多く、さらなる関節破壊機序の解明と新たな治療ターゲットの探索が必要である。グリオスタチンは、RA患者血清中と関節液中に高濃度に存在し、様々な細胞に対して多彩な生理活性を有するタンパク質である。申請者らの研究グループはグリオスタチンが、関節破壊に寄与していることを報告してきた。しかし、軟骨細胞への直接的な作用に関しては明らかとなっていない。本研究では、軟骨細胞を用いてグリオスタチンの関節破壊機序を明らかにし、グリオスタチン阻害による新たなRA治療法の確立をめざす。

Outline of Annual Research Achievements

グリオスタチンは、RA患者血清中と関節液中に高濃度に存在し、様々な細胞に対して多彩な生理活性を有するタンパク質である。申請者らの研究グループはグリオスタチンが線維芽細胞様滑膜細胞（FLSs）に対しては起炎症作用を示し、関節破壊に寄与していることを報告してきた。軟骨細胞への直接的なグリオスタチンの作用を明らかにすべく、ヒト患者由来軟骨細胞の培養を確立して、本研究では、軟骨細胞を用いてグリオスタチンの関節破壊機序を明らかにし、グリオスタチン阻害による新たなRA治療法の確立をめざす。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

関節リウマチ患者の人工膝関節置換術の手術件数が新規治療薬により減少しているため、軟骨細胞の採取が遅れている。実験への供給が滞っている。

Strategy for Future Research Activity

ヒトRA由来軟骨細胞の購入を行い、RT-PCR,　ウェスタンブロットなどの実験を行う。軟骨細胞においてMMP-1,2,3,9,13のmRNAの発現をRT-PCR法で検討し、MMP-1, 3,13に関しては細胞上清濃度をELIZA法で計測し、MMP-2とMMP-9に関してはゼラチンザイモグラフィーでその発現を検討する。またMMPsのインヒビターであるTIMP-1の発現もグリオスタチンの有無で変化するかを検討する。