Myostatinによる新たな骨格筋量制御機構の解明と治療薬への応用
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22K09408
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
塚本 翔 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (20707658)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
倉谷 麻衣 埼玉医科大学, 医学部, 助教 (50758109)
片桐 岳信 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80245802)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 骨格筋 / 筋肥大 / TGF-βファミリー / Myostatin |
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| Outline of Research at the Start |
加齢や遺伝性疾患によって、骨格筋の量が減少すると、転倒リスクが高まり、日常生活の質が低下する。骨格筋では、タンパク質の合成と分解が繰り返され、両者のバランスが崩れることで骨格筋の量が減少すると考えられている。TGF-βファミリーに属するMyostatinは、強力な筋肥大抑制因子として知られている。本研究では、Myostatinが誘導する骨格筋量を制御する新たな分子メカニズムの解明を目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
TGF-βファミリーのMyostatinは、骨格筋に特異的に発現する筋肥大抑制因子で、Myostatinの機能喪失型変異によってヒトを含む様々な脊椎動物で骨格筋が肥大することが知られている。Myostatinは、TGF-βファミリーの膜貫通型キナーゼ受容体に結合し細胞内シグナルを活性化するため、本研究では、筋肥大抑制シグナルを伝達するMyostatinの受容体に着目して、Myostatinによる筋肥大抑制機構の一端を解明することを目的としている。2022年度は、ゲノム編集によって、Myostainが結合すると考えられているALK4受容体とALK5受容体をホモで欠失した筋芽細胞株のクローン (ALK4/5 double KO細胞) を樹立した。2023年度の実験から、ALK4/5 double KO細胞にEGFPを付加したALK4受容体もしくはALK5受容体を一過性に発現させると、EGFP陽性細胞は、ミオシン重鎖陽性の筋管が全く形成されないことが分かった。また、ALK4受容体やALK5受容体をはじめとしたTGF-βファミリー受容体の細胞膜上での相互作用を解析するために、タンパク相互作用を検出できるタグ配列を付加した複数種のプラスミドを構築した。さらに、ALK4受容体とALK5受容体の細胞外領域にIgG Fcタグを融合した組換えタンパク質の産生・精製を行い、ALK4受容体とALK5受容体の相互作用について、予備検討を行うことができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
筋芽細胞株C2C12細胞に発現する内在性のALK4受容体とALK5受容体は、筋管形成を阻害していることが明らかとなり、細胞膜上でのALK4受容体やALK5受容体とMyostatinの相互作用を解析する実験系を構築することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
2023年度にALK4受容体やALK5受容体をはじめとしたTGF-βファミリーの受容体を解析する準備ができたため、2024年度は、研究計画に基づき、ALK4受容体やALK5受容体を介したMyostatinのシグナル伝達機構の解析を進めていく。
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Report
(2 results)
Research Products
(7 results)
