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Development of a novel histopathological examination method for castration-resistant prostate cancer focusing on neutral theory of molecular evolution

Research Project

Project/Area Number 22K09444
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 56030:Urology-related
Research InstitutionMie University

Principal Investigator

石井 健一朗  三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (90397513)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 井口 和弘  岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (10295545)
中川 泰久  岐阜医療科学大学, 保健科学部, 准教授 (40726949)
渡邉 昌俊  三重大学, 医学系研究科, 教授 (90273383)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords前立腺がん / アンドロゲン感受性 / サブクローン / アンドロゲン受容体関連遺伝子 / 一塩基変異 / 去勢抵抗性前立腺がん / 病理組織学的検査法 / 中立進化 / アンドロゲン受容体依存性 / パッセンジャー遺伝子変異
Outline of Research at the Start

進行性前立腺がんに対するホルモン療法を開始する前に、ホルモン療法が効きにくい患者を見分けることができれば、去勢抵抗性前立腺がんへと進展(再燃)する患者数を確実に減らせる。腫瘍内不均一性に富む前立腺がんでは、がん細胞の増殖において有利でもなく不利でもない中立進化により生じた無数のサブクローンの中にホルモン療法抵抗性のクローンが存在し、再燃の起点となる可能性が高い。本研究課題では、前立腺がん細胞にアンドロゲン受容体依存性の差異を生み出す中立的な変異を同定し、関連する鍵分子の発現・局在を視覚化することができれば、ホルモン療法への反応性や再燃のし易さを評価できると考えている。

Outline of Annual Research Achievements

前年度に同定した、アンドロゲン低感受性クローンF10に特異的な一塩基変異(SNV)を有するアンドロゲン受容体(AR)関連遺伝子4つについて、アンドロゲン感受性ヒト前立腺がんLNCaP細胞から樹立した、アンドロゲン感受性が異なる3つのサブクローンE9, F10, G4におけるmRNA発現量を比較検討した。TaqMan probeを用いたリアルタイムPCR解析の結果、SNVを有するAR関連遺伝子4つのうち2つは、アンドロゲン感受性が高いLNCaP細胞とG4細胞に比較して、F10細胞と、SNVが認められなかったE9細胞というアンドロゲン低感受性クローンにおいてmRNA発現量が低いことを確認した。さらに、SNVを有する個々の遺伝子と強く関連する遺伝子のmRNA発現量も比較検討した結果、SNVを有する遺伝子と同じ発現パターン、すなわちF10細胞だけでなくE9細胞でもmRNA発現量が低いことを確認した。
以上の結果より、F10細胞でのみSNVが認められたAR関連遺伝子だけの影響で前立腺がん細胞のアンドロゲン感受性が規定されているのではない、と推察された。また、SNVはF10細胞でのみ認められたものの、当該遺伝子のmRNA発現量はE9細胞でも低いことから、SNVの有無はAR関連遺伝子mRNA発現量に影響していない可能性が示唆された。そのため、次年度は2つのAR関連遺伝子と、それぞれに強く関連する遺伝子の発現調節がmiRNAに制御されていると仮定し、AR関連遺伝子と、その関連遺伝子の発現への関与が報告されているmiRNA発現量を比較検討する予定である。これらの検討を終えることで、前立腺がん細胞のアンドロゲン感受性を規定するmiRNAを同定し、針生検組織での発現・局在を視覚化することで、病理診断時にホルモン療法が効きにくく、再燃し易い患者を予測可能な病理組織学的検査法の開発を目指す。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初からの研究計画であったエクソーム解析から一塩基変異を有するアンドロゲン受容体関連遺伝子を抽出し、3つのサブクローンにおけるmRNA発現量を比較検討した。アンドロゲン低感受性の2つのサブクローンに共通してmRNA発現量が低い遺伝子2つを選択し、それぞれの遺伝子と強く関連する遺伝子のmRNA発現量も検討した結果、一塩基変異を有する遺伝子と同じ発現パターンであることまで確認できた。

Strategy for Future Research Activity

最終年度は、一塩基変異を有するアンドロゲン受容体関連遺伝子と、それに強く関連する遺伝子のmRNA発現を制御する因子としてmiRNAの役割に着目した研究を計画している。これらの検討により、前立腺がん細胞のアンドロゲン感受性を規定するmiRNAを同定し、針生検組織での発現・局在を視覚化することで、病理診断時にホルモン療法が効きにくく、再燃し易い患者を予測可能な病理組織学的検査法の開発を目指す。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] Fibroblast‐derived exosomal microRNA regulates NKX3‐1 expression in androgen‐sensitive, androgen receptor‐dependent prostate cancer cells2023

    • Author(s)
      Matsuda Chise、Ishii Kenichiro、Nakagawa Yasuhisa、Shirai Taku、Sasaki Takeshi、Hirokawa Yoshifumi S.、Iguchi Kazuhiro、Watanabe Masatoshi
    • Journal Title

      Journal of Cellular Biochemistry

      Volume: 124 Issue: 8 Pages: 1135-1144

    • DOI

      10.1002/jcb.30435

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Depletion of Neural Crest?Derived Cells Leads to Plasma Noradrenaline Decrease and Alters T Cell Development2023

    • Author(s)
      Tsunokuma Naoki、Tetteh Doris Narki、Isono Kana、Kuniishi-Hikosaka Mari、Tsuneto Motokazu、Ishii Kenichiro、Yamazaki Hidetoshi
    • Journal Title

      The Journal of Immunology

      Volume: 211 Issue: 10 Pages: 1494-1505

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2300045

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Drug Repositioning of the Phenylpiperazine Derivative Naftopidil in Prostate Cancer Treatment2022

    • Author(s)
      Ishii Kenichiro、Sugimura Yoshiki、Watanabe Masatoshi
    • Journal Title

      Biomedical Translational Research

      Volume: - Pages: 111-120

    • DOI

      10.1007/978-981-16-9232-1_8

    • ISBN
      9789811692314, 9789811692321
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Evidence that fibroblasts induce phenotypic switches in prostate cancer cells2024

    • Author(s)
      Chise Matsuda, Kenichiro Ishii, Yasuhisa Nakagawa, Taku Shirai, Takeshi Sasaki, Yoshifumi Hirokawa, Kazuhiro Iguchi, Masatoshi Watanabe
    • Organizer
      第113回 日本病理学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Patient-derived fibroblasts upregulate cancer stem cell-related genes in prostate cancer cells independent of androgen sensitivity and androgen receptor dependency2023

    • Author(s)
      Chise Matsuda, Kenichiro Ishii, Yasuhisa Nakagawa, Taku Shirai, Yoshifumi Hirokawa, Kazuhiro Iguchi, Masatoshi Watanabe
    • Organizer
      第82回 日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Fibroblast-derived miRNA regulates NKX3-1 expression in prostate cancer cells having androgen receptor dependency2022

    • Author(s)
      Chise Matsuda, Kenichiro Ishii, Yasuhisa Nakagawa, Taku Shirai, Yoshifumi Hirokawa, Kazuhiro Iguchi, Masatoshi Watanabe
    • Organizer
      第81回 日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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