T cell immune microenvironment on prostate cancer progression through the modulation of gut microbiome

• Project/Area Number: 22K09464
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Akita University
• Principal Investigator: 成田 伸太郎 秋田大学, 医学系研究科, 准教授 (40396552)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 嘉島 相輝 秋田大学, 医学系研究科, 助教 (50842952)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 前立腺癌 / 高脂肪食 / 腸内細菌 / 腫瘍周囲微小環境 / T細胞

Outline of Research at the Start

本研究では脂質摂取およびそれに引き続く腸内細菌叢変化によるT細胞を中心とした癌免疫微小環境変化による前立腺癌進展の分子生物学的機序をヒト検体・動物モデル・細胞実験を通じて解明し, 食事・腸内細菌叢変化と関連分子を標的として”immune cold”腫瘍を”immune hot”にする新規進行前立腺癌治療の礎となる知見を得る

Outline of Annual Research Achievements

本研究では脂質摂取およびそれに引き続く腸内細菌叢変化によるT細胞を中心とした癌免疫微小環境変化による前立腺癌進展の分子生物学的機序をヒト検体・動物モデル・細胞実験を通じて解明し, 食事・腸内細菌叢変化と関連分子を標的として”immune cold”腫瘍を”immune hot”にする新規進行前立腺癌治療の礎となる知見を得ることを目的とする。本年度は遺伝子改変マウスを用い、高ラード食、高魚油食による前立腺癌発症進展の病理学的確認、腸内細菌叢プロファイルの解析、血清エンドトキシンの測定、抗生剤投与後の各群の前立腺癌発症進展の検討、前立腺組織を用いたフローサイトメトリーによる免疫細胞浸潤の評価を行った。前立腺発症遺伝子改変マウスにおいて高ラード食はdysbiosisを背景に、前立腺癌進展に関与することを見出し、特定の腸内細菌叢と特定の分子が関与していることが示された。さらにその腸内細菌がヒト前立腺生検検体においても高悪性度癌と関連していることを見出した。今後は上記知見を再検証すること、ヒト食事、肥満と関連腸内細菌、前立腺組織での腫瘍周囲微小環境免疫細胞、予後などとの関連もみつつ、関連腸内細菌、標的分子をターゲットとした前立腺癌治療の可能性をin vitro, in vivoで検討したい。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

高脂肪食および肥満が腸内細菌叢変化を介して全身および前立腺周囲脂肪組織を通じ, T細胞を中心とした癌周囲微小免疫環境を変化させ前立腺癌増悪に関与すると仮説のとおり、高ラード食が特定の腸内細菌と腫瘍周囲制御性T細胞増加を介して前立腺癌増悪に関連することを遺伝子改変マウスモデルで示すことができた。

Strategy for Future Research Activity

別担癌マウスモデル、特に骨転移モデルでの同現象の検証、臨床検体における食事、肥満、腸内細菌、前立腺癌増悪、前立腺癌周囲微小免疫細胞浸潤の関連を検討する。またこれまで用いた動物モデルもしくは新規に樹立した動物モデルで腸内細菌叢変化、プロバイオティクス、標的分子阻害による前立腺癌治療の可能性を検討する。

Research Products

• [Presentation] Specific gut microbial environment and intratumoral lipid metabolism change in lard diet-induced prostate cancer progression (2022)
  • Author(s): Sato H.S, Narita S.N, Takahashi Y.T, Ishida M.I, Kobayashi M.K, Kashima S.K, Yamamoto R.Y, Nara T.N, Huang M.H, Numakura K.N, Saito M.S, Yoshioka T.Y, Habuchi T.H
  • Organizer: EAU23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Lard diet promotes prostate caner progression through modulating gut microbiota and intratumoral lipid metabolism (2022)
  • Author(s): Hiromi Sato , Shintaro Narita, Yoshiko Takahashi, Masanori Ishida, Soki Kashima,Ryohei Yamamoto,Atsushi Koizumi, Taketoshi Nara, Mingguo Huang, Kazuyuki Numakura, Mitsuru Saito,Toshiaki Yoshioka, Tomonori Habuchi
  • Organizer: The 117th Annual Meeting of the American Urological Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Immune score of tumor-infiltrating CD8+ and FoxP3+ lymphocytes as a novel prognostic biomarker in high-risk localized prostate cancer who underwent radical prostatectomy (2022)
  • Author(s): Hiromi Sato , Shintaro Narita, Yoshiko Takahashi, Masanori Ishida, Mizuki Kobayashi, Soki Kashima, Ryohei Yamamoto, Taketoshi Nara, Mingguouyuki Numakura, Mitsuru Saito,Hiroshi Nanjo,Tomon Huang, Kazori Habuchi
  • Organizer: The 117th Annual Meeting of the American Urological Association
  • Int'l Joint Research