| Project/Area Number |
22K09466
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
Kandori Shuya 筑波大学, 医学医療系, 講師 (50707825)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 友和 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (10633191)
西山 博之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20324642)
船越 祐司 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (30415286)
志賀 正宣 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (60840551)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 膀胱癌 / がん微小環境 / 脂質代謝 / 腫瘍微小環境 / 尿路上皮癌 / がん免疫微小環境 / イムノメタボリズム / ホスホリパーゼD |
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| Outline of Research at the Start |
膀胱がん微小環境におけるイムノメタボリズムを標的とするがん複合免疫療法開発の基盤を構築することを目的とし、PLDに着目して研究を行う。膀胱正所性モデルによるPLD1/PLD2-KOマウスの腫瘍形成能の比較を行い、その腫瘍組織のトランスクリプトーム解析を行う。トランスクリプトーム解析の結果に基づき、免疫細胞におけるPLDアイソザイム別の機能解析を行う。さらに、膀胱癌で臨床応用されているPD-1抗体とPLD阻害剤併用療法の抗腫瘍効果の評価することで、イムノメタボリズムを標的とするがん複合免疫療法の可能性を検討する。
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| Outline of Final Research Achievements |
The tumor microenvironment (TME) modulates therapeutic response and prognosis in patients with bladder cancer (BC). The roles of two phospholipase D (PLD) isoforms, PLD1 and PLD2 (hydrolysis of phosphatidylcholine to phosphatidic acid), in cancer cells have been well-studied in numerous cancer types, but their roles in the TME remain unclear. We used a mouse BC Pld2-KO carcinogenesis model and transcriptomic analysis to reveal that PLD2 was significantly involved in BC progression through immunosuppressive pathways in the TME. We focused on PLD2 and tumor-associated macrophages (TAMs), which were increased in Pld2-KO mice. In vitro, we found that Pld2-KO mouse TAMs had significantly enhanced proliferation, correlating closely with increased interleukin-1b (IL-1b) production. These results indicate that PLD2 suppresses BC progression by regulating IL-1b secretion from TAMs in the TME, suggesting that PLD2 could serve as a potential therapeutic target for modifying the TME in BC.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
進行尿路上皮癌（膀胱癌を含む）に対するがん免疫療法として抗PD-1抗体であるペムブロリズマブが登場し、膀胱がん患者の生命予後延長に寄与している。一方で、その奏効率は約20%と低く、がん免疫療法の治療成績の向上が強く望まれている。本研究成果
から、免疫細胞のメタボリズム（イムノメタボリズム）を標的とすることで、がん微小環境を改変し、がん免疫療法の奏効性に影響を及ぼす可能性が示唆された。今後、がん微小環境におけるイムノメタボリズムに着目した新たながんに対する治療戦略が確立され、がん患者の生命予後の延長が期待できるのではないかと考えられる。
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