炎症性膀胱疾患における慢性炎症と尿路上皮ギャップ結合蛋白の関与の解明

• Project/Area Number: 22K09468
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 河野 仁 京都大学, 医学研究科, 助教 (10880015)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 澤田 篤郎 京都大学, 医学研究科, 講師 (10784796) ; 後藤 崇之 京都大学, 医学研究科, 講師 (90806605)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: シクロホスファミド / ノビレチン / コネキシン43 / 尿路上皮 / 間質性膀胱炎 / Cx43

Outline of Research at the Start

間質性膀胱炎は難病指定されており、近年、ハンナ型の間質性膀胱炎に対するDMSO膀胱内注入療法が保険収載された。病態としては慢性炎症が関与するという報告があるが、詳細な機序は不明である。
我々は過去の研究で、膀胱炎症時に膀胱尿路上皮、筋層において、ギャップ結合でヘミチャネル構成タンパクであるコネキシン43(Cx43)の発現が増強することを明らかにした。
ギャップ結合・ヘミチャネル経路は新たな治療ターゲットとして神経疾患や皮膚疾患においても注目されている。本研究の目的は、炎症性膀胱疾患における尿路上皮のCx43と膀胱炎症との関与を解明し、新たな治療ターゲットとなりうるかどうかを検証することになる。

Outline of Annual Research Achievements

間質性膀胱炎、薬剤性膀胱炎などの炎症性膀胱疾患は、従来の抗炎症薬を中心とする対症療法では改善しない症例も多く、炎症性膀胱疾患の病態発症機序および新たな予防・治療法の解明が望まれている。また、近年、ポリメトキシフラボノイド（PMF）という、抗酸化・抗炎症・糖代謝・脂質代謝改善効果など多数の生理活性を持つ天然物に着目が集まっている。我々は代表的なPMFであるフラボノイドノビレチン（NOB）の抗炎症作用を検証し、尿路上皮に発現するCx43の変化との関連を評価した。
本年度はまず膀胱炎症モデルとして代表的なシクロホスファミド（CYP）マウスを用いて排尿行動解析を行い、NOB混和物（PMF90）の前投与によりCYPマウスの蓄尿症状が改善されることを確認した。CYPマウス膀胱は、粘膜下層浮腫及び出血といった膀胱炎症所見が抑制されていた。尿路上皮ではCx43タンパク、Nlrp3遺伝子の発現抑制が認められた。ヒト不死化尿路上皮細胞（TRT-HU1）に対して、炎症性サイトカイン IL-1β で 刺激すると、Cx43 の mRNA とタンパク質の発現が上昇し、ギャップ結合機能が亢進されたが、NOB で前処理するとこの反応は抑制されることを見出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

急性膀胱炎モデルであるシクロホスファミド誘発性モデルでは尿路上皮Cx43と排尿症状の関連性を示唆する結果を得られ、細胞レベルでも同様の結果であった。

Strategy for Future Research Activity

尿路上皮特異的なKOマウスの作成。モデルマウスとしてBCG膀胱内注入モデルおよび自己免疫性慢性膀胱炎モデル化。間質性膀胱炎患者に対するフラボノイド系化合物の効果を臨床試験にて評価を行う。