シリコン微細粒子経口投与によるラット異系腎移植モデルにおける免疫応答への効果

• Project/Area Number: 22K09470
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 阿部 豊文 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (90750894)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山中 和明 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10648017) ; 谷口 歩 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (10845225) ; 野々村 祝夫 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30263263) ; 今村 亮一 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (40456976) ; 田中 亮 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (60909654) ; 中澤 成晃 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (80759530)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 腎移植 / 抗体関連型拒絶反応 / ラット / 水素 / シリコンナノ粒子 / 虚血再灌流障害 / 拒絶反応 / 酸化ストレス

Outline of Research at the Start

本研究ではシリコン微細粒子を用いた新規水素投与法の有効性をラット異系腎移植モデルで検証する。これまでの予備実験でシリコン微細粒子の経口投与により慢性拒絶反応を抑制する可能性が示唆されている。シリコン微細粒子の経口投与が虚血再灌流障害のみならず免疫応答まで影響を与え、拒絶反応を軽減することが示されれば、治療法のない慢性拒絶反応に対する新たな治療アプローチにつながる。

Outline of Annual Research Achievements

腎移植は末期腎不全患者に対する最良の治療法であるが、免疫抑制療法が進歩した現在において最も多い移植腎廃絶理由は慢性拒絶反応である。慢性抗体関連型拒絶反応はあらゆる治療に抵抗性で新たな治療法の確立が望まれている。水素はヒドロキシラジカルを消去し酸化ストレスを軽減することが知られているが、可燃性ガスであること、分子量が小さく拡散しやすいことから保管が難しい。われわれはシリコン微細粒子が水と反応し水素を発生することを応用し、シリコン微細粒子を経口投与し腸管内で持続的に水素を産生させる新たな水素投与法を考案した。本研究ではシリコン微細粒子の経口投与がラット異系腎移植モデルにおいて免疫応答に与える影響を明らかにし、慢性拒絶反応の治療や発症予防法になりうるか検討する。
F344ラットをドナー、LEWラットをレシピエントに用いた異系腎移植を行った。通常飼料群と移植1週間前から通常飼料にシリコン微細粒子を添加した群を比較し、治療群では有意に移植後生存率、腎機能（血中クレアチニン濃度、尿中タンパク排泄量）の改善が確認された。機序として、急性期の酸化ストレスの軽減（血中MDA測定）、炎症性サイトカイン・ケモカイン産生の軽減が確認された。7日目の病理組織では、治療群では有意にTリンパ球の浸潤が抑制され、peritubular capillaryへの細胞浸潤が抑制されていた。また血中の抗ドナー特異的抗体も軽減されていた。さらに3ヶ月後の長期での評価においても、同様にTリンパ球の浸潤が抑制され、移植糸球体症（Banff分類 cgスコア）の改善が認められ、血中抗ドナー特異的抗体が抑制されていた。シリコン微細粒子の投与により移植直後の酸化ストレスが軽減され、炎症が抑えられた結果、獲得免疫の反応も抑えられ、抗体関連型拒絶反応が軽減される可能性が示唆された。現在、研究成果をまとめ論文投稿中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定どおり移植モデルの作成、シリコンナノ粒子の治療効果・機序の解明を進めている。

Strategy for Future Research Activity

移植前からの予防投与の有効性が示せたため、今後は移植後に慢性拒絶に至った状態で投与を開始し、シリコン微細粒子の慢性拒絶反応に対する治療効果を検討する予定である。また次のモデルとして、急性拒絶反応モデルの作成を予定している。