多面的解析による尿路上皮癌における抗体複合薬の耐性機序の解明と耐性克服戦略の構築
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22K09478
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
中川 昌之 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (90164144)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
榎田 英樹 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (80347103)
吉野 裕史 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (90642611)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 抗体複合薬 / 薬剤耐性 / 尿路上皮癌 / マイクロRNA |
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| Outline of Research at the Start |
局所進行性または転移性の尿路上皮癌（mUC）に対して最近、新しい抗体薬物複合体である Enfortumab Vedotin が三次治療として承認され脚光を浴びている。近い将来、EV 耐性はクリティカルな臨床的課題となりうる。本研究では EV 耐性 UC 細胞株における mRNA シーケンスやマイクロ RNA の発現プロファイルの解析に加えて、メタボロミクス解析や CRISPR ライブラリーを EV 耐性細胞に導入して解析する。これら多くのデータベースから多面的アプローチを行い、EV 耐性機序研究の位置づけを行う。さらにその経路を遮断する既存薬によるドラッグリポジショニングの可能性を探る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では EV 耐性尿路上皮癌（UC） 細胞株における mRNA シーケンスやマイクロ RNA の発現プロファイルに基づく解析に加えて、メタボロミクス解析や新しいゲノム編集技術である CRISPR ライブラリーを EV 耐性 UC 細胞に導入して解析し、これら多くのデータベースから多面的アプローチを行い、EV 耐性機序研究の位置づけを行う。さらに核心的な EV 耐性機序を明らかにし、その経路を遮断する既存薬によるドラッグリポジショニングの可能性を探っている。
2023年度はEV耐性UC 細胞株を樹立した。EV本体は入手が不可能であり、その抗癌剤成分であるmonomethyl auristatin E (MMAE)を培養細胞（T24、J82、UMUC）に添加することにより1年経って耐性株を樹立できた。現在、EV 耐性UC細胞株の mRNAシーケンス・メタボロミクス・マイクロ RNA シーケンス解析による EV 耐性関連遺伝子およびタンパクの同定による活性化シグナル経路の検討を行っている。これに先立ち薬剤耐性に関する予備的研究として、膀胱癌の一次化学療法であるGemcitabineとCisplatinに対する耐性株を作成して、RASの発現が上昇していることを突き止め、pan-RAS阻害薬の投与により耐性克服が可能であることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
EV耐性株を作成できたたため、今後の進捗は順調であると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はシーケンスやメタボロミクス解析を行い、幅広くEV耐性に関わる知見を集める予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(2 results)
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[Journal Article] microRNA-99a-5p induces cellular senescence in gemcitabine-resistant bladder cancer by targeting SMARCD1.2022
Author(s)
Motoki Tamai, Shuichi Tatarano, Shunsuke Okamura, Wataru Fukumoto, Issei Kawakami, Yoichi Osako, Takashi Sakaguchi, Satoshi Sugita, Masaya Yonemori, Yasutoshi Yamada, Masayuki Nakagawa, Hideki Enokida, Hirofumi Yoshino.
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Journal Title
Molecular Oncology
Volume: 16
Issue: 6
Pages: 1329-1346
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
