制御性Ｔ細胞の機能に着目した進行腎癌一次治療の選択に有用なバイオマーカーの 探索

• Project/Area Number: 22K09483
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: 金尾 健人 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (20327620)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 進 愛知医科大学, 加齢医科学研究所, 准教授 (70518422) ; 都築 豊徳 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70627645)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2026: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2025: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 腎癌 / 制御性Ｔ細胞 / バイオマーカー / 進行腎癌一次治療

Outline of Research at the Start

現在、転移進行腎癌の一次治療において、PD-1阻害薬にCTLA-4阻害薬を併用すべきか、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）を併用すべきかの判断に迫られるが、治療選択に有用なバイオマーカーは存在しない。
本研究では、ニボルマブ、イピリムマブ併用療法を施行した転移進行腎癌患者の臨床検体を用い、腫瘍や末梢血におけるTregの量や発現する機能分子と予後との関連を調べることにより、転移進行腎癌の一次治療選択に有用なバイオマーカーを探索する。

Outline of Annual Research Achievements

近年、転移進行腎癌の一次治療にニボルマブとイピリムマブの併用療法が使用されているが、その治療効果は十分でない。さらに本年、ペンブロリズマブとアキシチニブ、アベルマブとアキシチニブの併用療法が使用可能となったものの、治療選択の指標となるバイオマーカーは存在しない。最近の研究ではPD-1/PD-L1阻害薬に対する治療抵抗性の克服には、腫瘍浸潤Tregを除去することが重要であることが示唆されていることから、ニボルマブと腫瘍浸潤Tregを除去する効果が期待されるイピリムマブの併用療法の治療効果に、腫瘍浸潤Ｔregがどのように関連しているかを調べることが極めて重要であると考えられる。
本研究では、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法を施行した転移進行腎癌患者の臨床検体を用い、腫瘍や末梢血におけるTregの量やphenotype、他の免疫細胞や関連分子と予後との関連を調べることにより、転移進行腎癌の一次治療選択に有用なバイオマーカーを探索する。本年度は前年度に引き続き、転移進行腎癌組織中におけるTregや他の免疫細胞、関連分子を定量する目的で、転移性進行腎癌の初期治療に腎摘除術を施行しその後ニボルマブ・イピリムマブ併用療法を行った12例を選択し、治療効果（奏効率、全生存率）を調査した。次いで治療効果とTregのマスター転写因子であるFOXP3+細胞上及び、CD8+T細胞上に発現する免疫チェックポイント分子 (ICM/ CTLA-4, PD-1, TIGIT, ICOS, GITR) や、その他機能分子（ケモカインレセプター、代謝酵素）の関連ををPerkinElmer社のVectra3を用いた多重免疫蛍光染色により解析するための準備をおこなった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度は転移性進行腎癌の初期治療に腎摘除術を施行した30例を対象とし、多重免疫蛍光染色により解析するため、ホルマリン固定パラフィン包埋標本の確保を行った。解析は分担研究者の施設（愛知医科大学）で行うため、当施設から研究協力者を派遣して解析を協力して行う方針とした。しかし本年度は研究協力者のスケジュールの都合がつかず、解析は来年度に持ち越しとなった。

Strategy for Future Research Activity

2024年4月から代表研究者の所属が藤田医科大学に変更になったため、研究計画の大幅な見直しを行った。解析を行う分担研究者の施設（愛知医科大学）は藤田医科大学に近いため、今後は藤田医科大学において研究協力者を確保し、解析を行う予定である。