| Project/Area Number |
22K09495
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
泉 浩二 金沢大学, 医学系, 准教授 (80646787)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
溝上 敦 金沢大学, 医学系, 教授 (50248580)
岩本 大旭 金沢大学, 附属病院, 助教 (90847245)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 前立腺癌 / ダブルネガティブ去勢抵抗性 / KRAS / FGF / 去勢抵抗性前立腺癌 / ケモカイン |
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| Outline of Research at the Start |
多くの進行前立腺癌はアンドロゲン除去療法に耐性化しその一部でDNPC （double negative castration-resistant prostate cancer）という病態を誘導することが明らかとなった。この病態はARシグナルが完全に抑制され、神経内分泌分化も認められない状態で、増悪機構も未知で有効な治療がない、極めて対処困難な前立腺癌の終末像と言える。以前、去勢抵抗性獲得とtaxane抗癌剤耐性化、いずれもCCL2-CCR2軸の活性化が関与することを報告した。本研究では、ARの抑制やtaxane系抗癌剤の使用によりCCL2-CCR2軸の活性化を介しKRASをdriverとするDNPCが誘導されるという仮説を、臨床検体と前立腺癌細胞株、マウスを用いて証明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
前立腺癌細胞はアンドロゲン依存性が強く、アンドロゲン受容体（androgen receptor: AR）シグナルを抑制する治療が行われる。しかし、多くの症例は耐性化しその一部でDNPC （double negative castration-resistant prostate cancer）という病態を誘導する。昨年度はDU145では野生型KRASとubiquitin-conjugating enzyme UBE2L3とKRASの融合蛋白（UBE2L3-KRAS）の高発現およびKRAS下流経路の活性化の一部を確認した。今年度はさらにKRAS下流の変化を詳細に調べ、MEK、ERK、p38のリン酸化の亢進を確認した。去勢抵抗性株LNCaP-SFではLNCaPと比べてFGF8b によりKRAS下流シグナルがより一層亢進することを確認した。また汎KRAS阻害剤にてFGF8bにより亢進したKRAS下流シグナルが抑制されることを確認した。LNCaPではFGF8bによる増殖と遊走の明らかな変化がなかったが、LNCaP-SFでは遊走が促進され、DU145では増殖および遊走が促進された。AR依存性が高い去勢感受性細胞株であるLNCaPではFGF-KRASシグナルによる癌進展への影響はほぼ見られないが、去勢抵抗性細胞株のLNCaP-SFとDU145ではFGF-KRASシグナルが新たに活性化され、癌進展に関与することが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
3年間の予定を100%とした場合、90%程度と考えられる。細胞株を使用した実験は終了し、マウス実験についてもほぼ終了し、免疫組織染色や統計解析を残すのみである。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウス実験で得られた組織の免疫組織染色および統計解析を行う。
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