| Project/Area Number |
22K09495
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
Izumi Kouji 金沢大学, 医学系, 准教授 (80646787)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
溝上 敦 金沢大学, 医学系, 教授 (50248580)
岩本 大旭 金沢大学, 附属病院, 助教 (90847245)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 前立腺癌 / 去勢抵抗性 / ダブルネガティブ / KRAS / ダブルネガティブ去勢抵抗性 / FGF / 去勢抵抗性前立腺癌 / ケモカイン |
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| Outline of Research at the Start |
多くの進行前立腺癌はアンドロゲン除去療法に耐性化しその一部でDNPC （double negative castration-resistant prostate cancer）という病態を誘導することが明らかとなった。この病態はARシグナルが完全に抑制され、神経内分泌分化も認められない状態で、増悪機構も未知で有効な治療がない、極めて対処困難な前立腺癌の終末像と言える。以前、去勢抵抗性獲得とtaxane抗癌剤耐性化、いずれもCCL2-CCR2軸の活性化が関与することを報告した。本研究では、ARの抑制やtaxane系抗癌剤の使用によりCCL2-CCR2軸の活性化を介しKRASをdriverとするDNPCが誘導されるという仮説を、臨床検体と前立腺癌細胞株、マウスを用いて証明する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Double-negative castration-resistant prostate cancer (DNPC) has a poor prognosis and lacks effective treatment options, making the elucidation of its progression mechanisms an urgent task. It has been found that in LNCaP cells, despite activation of the KRAS pathway, there is no impact on the phenotype. In contrast, in LNCaP-SF and DU145 cells, where the involvement of AR signaling in phenotype expression has diminished, KRAS strongly influences cellular activity. These findings closely reflect the clinical characteristics of DNPC. The activation of KRAS is suggested to be influenced not only by mutations but also by upstream stimulation from EGF and FGF.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
新規ARシグナル阻害薬によるARシグナルの徹底的な阻害によって、AR以外の経路が去勢抵抗性前立腺癌の活性化に寄与していると考えられている。本研究で着目したDNPCは最も未解明な前立腺癌の病態であるが、本研究によりKRASがDNPCのドライバーであることが明らかとなった。現在、治療法のないDNPCの進展機構の一部が明らかになり、今後、KRASの活性化機構がさらに解明されれば、DNPCの治療確立へ大きく近づくのではないかと考えている。
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