| Project/Area Number |
22K09506
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
賀本 敏行 宮崎大学, 医学部, 教授 (00281098)
藤井 将人 宮崎大学, 医学部, 助教 (10794373)
秋岡 貴弘 宮崎大学, 医学部, 医員 (60816940)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | MET / HGF / 腎細胞癌 / 脳転移 / 腎癌 / 肝転移 / PDXモデル / HAI / ヘプシン |
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| Outline of Research at the Start |
手術により得られた腎細胞癌の切除検体を用いたpatient-derived xenograft (PDX)モデルを作成し、MET阻害薬ならびにHGF活性化阻害薬の効果をより正確に判定できる検証実験系の確立を目指す。同時に、PDXモデルの腫瘍組織における関連分子の発現パターンを網羅的に解析し、MET阻害薬やその他の治療薬の効果を予測するバイオマーカーの同定を目指す。さらに、骨や脳転移モデルを作製し、転移部位による関連分子の発現の違いによる治療効果の違いについても検証する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, capmatinib (MET-I) was used as a MET inhibitor and SRI-31215 (HGFA-I), a small molecule inhibitor of pro-HGFA, hepsin, and matriptase, was used as an HGFA activation inhibitor. The results revealed that combination therapy with MET-I and HGFA-I inhibited the phosphorylation of MET, cancer cell proliferation, and motility in two human renal carcinoma (RCC) cell lines. Among them, the combination therapy of the two agents showed significant strongest therapeutic effect than the single use of MET-I and HGFA-I in the presence of HGF. In particular, in the wound healing assay, a reduction of the therapeutic effect of MET-I (treatment resistance) was observed with the addition of HGF, but this resistance was overcome by the addition of HGFA-I. This phenomenon was observed in both cell lines, suggesting the importance of combination therapy with HGF activation and MET inhibition, rather than MET inhibition alone, in the treatment of RCC in an HGF-rich environment.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
MET-IとHGFA-Iの併用療法は、METのリン酸化を最も強く阻害し、pro-HGFの存在下でのRCC細胞の増殖と遊走を有意に減少させた。HGFが豊富な臓器である肝、骨、脳の転移はしばしばMET阻害剤に治療抵抗性であり、その治療には、併用療法の重要性が示唆される。癌治療では、薬剤関連有害事象(AE)のコントロールが重要であるが、用量依存的なAEの頻度は、併用療法によって単回使用の投与量と比較して、薬剤の投与量を減らしつつ、単剤以上の効果を達成できる可能性がある。
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