泌尿器癌の腫瘍免疫におけるVCANの役割の解明と免疫療法への応用

• Project/Area Number: 22K09513
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Toho University
• Principal Investigator: 三井 要造 東邦大学, 医学部, 講師 (90441295)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小林 秀行 東邦大学, 医学部, 准教授 (10408875)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 癌免疫治療 / Versican / Versikine / 前立腺癌 / 尿路上皮癌 / 腎細胞癌 / 泌尿器癌

Outline of Research at the Start

コンドロイチン硫酸の一つVCANは、泌尿器癌をはじめ様々な癌種で癌の進展に関与している。癌免疫においては、VCANは細胞障害性Tリンパ球（CTL）の動員を抑制する一方で，その分解産物versikineはCTLを誘導することが近年明らかとなった。本研究では前立腺、腎、及び尿路上皮癌を対象とし、VCANが低下し分解産物versikineが豊富な腫瘍では、より多くのCTLが誘導され、免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）の治療効果が増加するかを検証する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、抗腫瘍免疫応答の増強、及び免疫チェックポイント阻害剤の追加治療効果におけるVCANの役割を明らかにし、泌尿器癌に対するVCANを標的とした新たな治療法の開発を目指すことである。
2022年度は次の２つの研究を計画した。①当院で加療を行った前立腺癌、腎細胞癌、尿路上皮癌患者のデータを後方視的に集計し、患者背景、病理学的所見、再発・生存期間に関連する因子の探索、②VCAN、versikine、PD-L1、CD8、PD-1の発現について、各患者検体を用いて免疫染色を行い、各々の染色性と患者因子との関連性の評価。
前立腺癌に関しては、手術・内科的加療を行った約500例の集計から、特に去勢抵抗性前立腺癌（CRPC)となった患者において、血清CRPとアルブミン比を組み合わせたモデルがCRPC後の予後を正確に予測することを同定した。この2因子は患者および腫瘍免疫を反映しうる因子であり、抗腫瘍免疫応答の増強や効果予測を目的とする本研究において、貴重な発見と考えた。さらに、CRPCに進展する因子として、グリソンスコア、所属リンパ節転移の有無、血清AST/ALT比の3因子を同定した。腎細胞癌は約250例の症例のデータを集計した。その結果、病期毎に再発を予測する因子の同定に加え、その後の免疫チェックポイント阻害剤投与による治療成績も詳細にデータ化することができた。特に、pT3a症例においては、術前の血小板数、総蛋白、そして免疫チェックポイント阻害剤の治療効果に関連する可能性のある白血球数の3因子を、再発予測因子として同定した。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

2022年度は、倫理申請および審査に時間を要した。そのため、実験の最初の段階である、各疾患（前立腺癌、腎細胞癌、尿路上皮癌）の患者データの収集の開始が、全体的に遅れることとなった。また、3疾患の膨大な患者データの収集が必要であったため、データ収集やその解析にも、大きく時間を費やすこととなった。

Strategy for Future Research Activity

2022年度より、臨床検体を用いた免疫染色やその解析を行う予定であったが、これが遅れている状況である。そのため、次年度は、当初予定していたin vivo実験に、臨床検体を用いた実験を並行して行うことで、その遅れを取り戻す予定としている。
2022年度に時間を要した倫理申請や、データ整理は終了しており、次年度はスムーズに研究を推進できるものと考える。