| Project/Area Number |
22K09534
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
木島 敏樹 獨協医科大学, 医学部, 講師 (90569500)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 前立腺癌 / 熱ショック蛋白質 / ブロモドメイン蛋白質 / 蛋白質分解 / ユビキチン / プロテアゾーム |
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| Outline of Research at the Start |
我々は分子シャペロンを用いた標的蛋白質分解誘導（CHAMP）の薬剤基板を開発した。CHAMPは、PROTAC（蛋白質分解誘導キメラ蛋白）と同様にこれまで創薬ターゲットとならなかった数多くの蛋白質を標的とするのみならず、PROTACに対する耐性克服につながるという観点で、抗癌治療のみならず、幅広い疾患に対する治療薬開発へ貢献する可能性がある。本研究ではCHAMPを用いた前立腺癌の新規治療開発を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
熱ショック蛋白質（Heat shock protein: HSP）とは、新生蛋白質の成熟・安定化、変性蛋白質の修復・分解などを司る分子シャペロンである。特にHSP90は、多くの癌原蛋白質の安定化・機能発現に必須であるため、HSP90阻害剤がこれまで癌治療ターゲットとして注目されてきた。一方、HSPを介した蛋白分解は癌治療の観点では利用されてこなかったが、今回我々は、HSP90結合部位と標的蛋白質結合部位をリンカーで結合した薬剤により、HSP90を介したユビキチン化および蛋白分解を促進する、HSP90調節性標的蛋白質分解誘導(Chaperone-mediated protein degradation: CHAMP)の薬剤基盤を開発した。本研究計画では、去勢抵抗性前立腺癌を対象として、エピジェネティックな癌治療ターゲットとして注目されるブロモドメイン蛋白質BRD4の分解誘導剤（CHAMP-BRD4）を用い、その治療効果を検討する。
本年度は、前立腺癌細胞株を用いて、CHAMP-BRD4によるBRD4蛋白分解効果(Western blot)や、前立腺癌細胞株に対する抗腫瘍効果(in vitro)を検討した。
また、HSP90阻害剤の抗腫瘍効果がすでに知られている、膀胱癌、腎癌細胞株にも対象を広げて同様の検討を行い、HSP90阻害剤単剤およびCHAMP-BRD4による抗腫瘍効果を検討した。
また、本薬剤の臨床応用を念頭に、膀胱癌臨床検体を用いて次世代シークエンスによりHSP90の変異状況を評価した。
さらに本薬剤の治療抵抗性に関わる物質としてATP-binding cassette (ABC)トランスポーターの発現に注目し、前立腺癌や膀胱癌の臨床検体を用いて免疫染色法によりABCトランスポーター発現を解析した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、前立腺癌細胞株を用いて、CHAMP-BRD4によるBRD4蛋白分解効果(Western blot)や、前立腺癌細胞株に対する抗腫瘍効果(in vitro)を検討した。
また、HSP90阻害剤の抗腫瘍効果がすでに知られている、膀胱癌、腎癌細胞株にも対象を広げて同様の検討を行い、HSP90阻害剤単剤およびCHAMP-BRD4による抗腫瘍効果を検討した。
また、本薬剤の臨床応用を念頭に、膀胱癌臨床検体を用いて次世代シークエンスによりHSP90の変異状況を評価した。
さらに本薬剤の治療抵抗性に関わる物質としてATP-binding cassette (ABC)トランスポーターの発現に注目し、前立腺癌や膀胱癌の臨床検体を用いて免疫染色法によりABCトランスポーター発現を解析した。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、CHAMP-BRD4の前立腺癌、腎癌、膀胱癌細胞株に対する抗腫瘍効果を検討する。
さらに、初年度の研究成果よりCHAMP-BRD4が熱ショック反応を惹起し、抗腫瘍効果を損ないうる可能性が示唆されているため、熱ショック反応を押さえるHSF1阻害剤との併用による抗腫瘍を詳細に評価する。
平行して実施中である、前立腺癌、腎癌、膀胱癌の臨床検体を用いたHSP90転移状況の評価およびABCトランスポーター発現状況の評価についても個別に論文化する方針である。
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