CHAperone-Mediated Protein degradation (CHAMP) based novel therapy for castration resistant prostate cancer
| Project/Area Number |
22K09534
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
木島 敏樹 獨協医科大学, 医学部, 講師 (90569500)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 前立腺癌 / 熱ショック蛋白質 / ブロモドメイン蛋白質 / 蛋白質分解 / ユビキチン / プロテアゾーム |
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| Outline of Research at the Start |
我々は分子シャペロンを用いた標的蛋白質分解誘導（CHAMP）の薬剤基板を開発した。CHAMPは、PROTAC（蛋白質分解誘導キメラ蛋白）と同様にこれまで創薬ターゲットとならなかった数多くの蛋白質を標的とするのみならず、PROTACに対する耐性克服につながるという観点で、抗癌治療のみならず、幅広い疾患に対する治療薬開発へ貢献する可能性がある。本研究ではCHAMPを用いた前立腺癌の新規治療開発を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
熱ショック蛋白質（Heat shock protein: HSP）とは、新生蛋白質の成熟・安定化、変性蛋白質の修復・分解などを司る分子シャペロンである。特にHSP90は、多くの癌原蛋白質の安定化・機能発現に必須であるため、HSP90阻害剤がこれまで癌治療ターゲットとして注目されてきた。一方、HSPを介した蛋白分解は癌治療の観点では利用されてこなかったが、今回我々は、HSP90結合部位と標的蛋白質結合部位をリンカーで結合した薬剤により、HSP90を介したユビキチン化および蛋白分解を促進する、HSP90調節性標的蛋白質分解誘導(Chaperone-mediated protein degradation: CHAMP)の薬剤基盤を開発した。本研究計画では、去勢抵抗性前立腺癌を対象として、エピジェネティックな癌治療ターゲットとして注目されるブロモドメイン蛋白質BRD4の分解誘導剤（CHAMP-BRD4）を用い、その治療効果を検討する。
本年度は、前立腺癌細胞株を用いて、CHAMP-BRD4によるBRD4蛋白分解効果(Western blot)や、前立腺癌細胞株に対する抗腫瘍効果(in vitro)を検討した。
また、HSP90阻害剤の抗腫瘍効果がすでに知られている、膀胱癌、腎癌細胞株にも対象を広げて同様の検討を行い、HSP90阻害剤単剤およびCHAMP-BRD4による抗腫瘍効果を検討した。
また、本薬剤の臨床応用を念頭に、膀胱癌臨床検体を用いて次世代シークエンスによりHSP90の変異状況を評価した。
さらに本薬剤の治療抵抗性に関わる物質としてATP-binding cassette (ABC)トランスポーターの発現に注目し、前立腺癌や膀胱癌の臨床検体を用いて免疫染色法によりABCトランスポーター発現を解析した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、前立腺癌細胞株を用いて、CHAMP-BRD4によるBRD4蛋白分解効果(Western blot)や、前立腺癌細胞株に対する抗腫瘍効果(in vitro)を検討した。
また、HSP90阻害剤の抗腫瘍効果がすでに知られている、膀胱癌、腎癌細胞株にも対象を広げて同様の検討を行い、HSP90阻害剤単剤およびCHAMP-BRD4による抗腫瘍効果を検討した。
また、本薬剤の臨床応用を念頭に、膀胱癌臨床検体を用いて次世代シークエンスによりHSP90の変異状況を評価した。
さらに本薬剤の治療抵抗性に関わる物質としてATP-binding cassette (ABC)トランスポーターの発現に注目し、前立腺癌や膀胱癌の臨床検体を用いて免疫染色法によりABCトランスポーター発現を解析した。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、CHAMP-BRD4の前立腺癌、腎癌、膀胱癌細胞株に対する抗腫瘍効果を検討する。
さらに、初年度の研究成果よりCHAMP-BRD4が熱ショック反応を惹起し、抗腫瘍効果を損ないうる可能性が示唆されているため、熱ショック反応を押さえるHSF1阻害剤との併用による抗腫瘍を詳細に評価する。
平行して実施中である、前立腺癌、腎癌、膀胱癌の臨床検体を用いたHSP90転移状況の評価およびABCトランスポーター発現状況の評価についても個別に論文化する方針である。
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Report
(2 results)
Research Products
(11 results)
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[Presentation] Tertiary lymphoid structures correlate with better prognosis in retroperitoneal sarcoma2024
Author(s)
Kijima Toshiki, Takada-Owada Atsuko, Shimoda Hiroki, Imasato Naoki, Nakamura Gaku, Kokubun Hidetoshi, Suzuki Issei, Takei Kohei, Nishihara Daisaku, Betsunoh Hironori, Nakazato Yoshimasa, Yashi Masahiro, Ishida Kazuyuki, Kamai Takao.
Organizer
the 38th Annual European Association of Urology Congress
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Int'l Joint Research
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[Presentation] Tertiary lymphoid structures correlate with better prognosis in retroperitoneal sarcoma2023
Author(s)
Kijima Toshiki, Takada-Owada Atsuko, Shimoda Hiroki, Imasato Naoki, Nakamura Gaku, Kokubun Hidetoshi, Suzuki Issei, Takei Kohei, Nishihara Daisaku, Betsunoh Hironori, Nakazato Yoshimasa, Yashi Masahiro, Ishida Kazuyuki, Kamai Takao.
Organizer
the 38th Annual European Association of Urology Congress
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