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耐性菌による尿路感染症への治療戦略-trade-offを利用したファージ療法

Research Project

Project/Area Number 22K09535
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 56030:Urology-related
Research InstitutionKyorin University

Principal Investigator

花輪 智子  杏林大学, 医学部, 教授 (80255405)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松田 剛明  杏林大学, 医学部, 教授 (80365204)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywordsファージ療法 / ファージ耐性菌 / 尿路感染症 / 尿路病原性大腸菌 / ESBL産生大腸菌 / 遺伝型 / バイオフィルム / 大腸菌ファージ / trade-off / 病原性 / bacteriophage
Outline of Research at the Start

代表的な多剤耐性大腸菌であるESBL産生大腸菌による尿路感染症は近年増加している。本研究では、抗菌薬以外の治療の選択肢としてバクテリオファージを用いたファージ療法に着目し、その治療法の開発を目的としている。中でもファージ耐性化によりtrade-offを引き起こし、薬剤感受性化や病原性の低下を生じるファージを選出することが当該課題の特徴である。治療用ファージの候補となるファージの効果は、マウス感染モデルを用いて評価する。

Outline of Annual Research Achievements

細菌がファージに対して耐性化する際、その対価として病原性の低下などのコスト(代償)を払う”trade-off”という現象が知られている。本研究では、多剤耐性菌感染症に対するファージ療法の開発を目的としており、中でもファージに耐性化してもtrade-offにより治療を成功に導くことのできるファージを用いた多剤耐性大腸菌による尿路感染症に対するファージ療法の開発を目指している。
これまで杏林大学医学部付属病院の救急科および総合診療科の患者血液から多剤耐性菌の一つであるESBL産生大腸菌60株を用いて遺伝型、病原遺伝子の保有等を調べた。その結果、分離された患者の8割は尿路感染症であり、分離大腸菌は尿路病原性大腸菌(UPEC)に多いphylogroup B2、ST131の遺伝型を示す菌が優勢であった。また、これらは病原遺伝子のうちP線毛、鉄利用タンパク、毒素など、UPECに多く検出される遺伝子を保有していた。さらに機能の不明であるがUPECに高頻度で検出されるuspやmalXホモログ(PAI)の保有率が高かった。
都市部下水流入水はファージを単離するための素材として広く利用されている。当研究チームでも昨年までに合計190種のファージを単離している。現在までにファージの保存中の安定性、複製(増殖)のし易さ、臨床分離株を用いて部分的に宿主域を調べた結果などから18種のファージを選出した。電子顕微鏡による形態の観察とゲノム解析を進めており、その結果の一部から、宿主域の類似性から類似しているファージ分類した。これらのファージ耐性菌を作成、その性状を解析した結果、レボフロキサシンに対する感受性化およびバイオフィルム形成能の低下を示す変異株を得ている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年までに大腸菌の解析および収集したファージの感受性解析を終了している。これらの結果から大腸菌とファージのクラスタリング解析を行い、分類した。その結果を元にファージ耐性菌を作成するファージと大腸菌の組み合わせを決定し、ファージ耐性菌を作出し、現在その性状解析の一部を終了している。

Strategy for Future Research Activity

ファージ耐性菌の中で、治療上重要と位置付けられているレボフロキサシンの感受性化、および、バイオフィルム形成能の低下したファージと株の組み合わせを得ている。これらの耐性株の大腸菌の変異部位を検出する。また、他のファージ耐性株の性状解析を進め、さらにトレードオフについて調査する。さらに、マウスの尿路感染モデルにより、病原性への影響を調べる。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Community-Acquired Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Strain Positive for the Panton-Valentine Leucocidin Gene in a Middle-Aged Patient With Multiple Septic Pulmonary Emboli2024

    • Author(s)
      Moue Iori、Shimoda Masafumi、Kokutou Hiroyuki、Hanawa Tomoko、Tanaka Yoshiaki
    • Journal Title

      Cureus

      Volume: 16

    • DOI

      10.7759/cureus.56243

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] EFFECT OF METHICILLIN-RESISTANT STAPHYLOCOCCUS AUREUS PHAGE, PHIMR003 ON MOUSE WOUND INFECTION OF MRSA CLINICAL ISOLATES2023

    • Author(s)
      HANAWA TOMOKO, SUDA TOMOYA, TANAKA MAYUKO, TANJI YASUNORI, MIYANAGA KAZUHIKO, HASEGAWA-ISHII SANAE, SHIRATO KEN, KIZAKI TAKAKO, MATSUDA TAKEAKI
    • Organizer
      The 6th World Congress on Targeting Phage Therapy 2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 花輪智子,田中真由子,氣駕恒太朗,松田剛明2023

    • Author(s)
      ESBL産生大腸菌感染症の治療用バクテリオファージの単離と性状解析
    • Organizer
      第72回日本感染症学会東日本地方会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 尿路感染症由来のESBL産性大腸菌とそれを溶菌するファージの解析 ~ファージ感受性に基づくクラスタリング~2023

    • Author(s)
      田中真由子,花輪智子,須田智也,Le Nhat Minh, Aa Haeruman Azam,氣駕恒太朗,大森拓哉,山田慎,西田豊,丹治保典,松田剛明
    • Organizer
      日本ファージセラピー研究会 第3回 研究集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 血流感染由来ESBL産生大腸菌の性質2022

    • Author(s)
      花輪智子、米谷正太、大西宏明、松田剛明
    • Organizer
      第96回日本感染症学会総会・学術講演会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 尿路感染症起因ESBL産生大腸菌の遺伝学的解析とファージ感受性試験2022

    • Author(s)
      須田智也、花輪智子、八代龍、田中真由子、Le Nhat Minh、丹治保典、松田剛明
    • Organizer
      第2回ファージセラピー研究会 研究集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 薬剤耐性菌に対するファージ療法を目的として収集したファージの溶菌性の調査2022

    • Author(s)
      金子拓矢、須田智也、花輪智子、松田剛明
    • Organizer
      第51回杏林医学会総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ESBL(Extended-spectrum β-lactamase)産生大腸菌感染症に対するファージ療法の可能性2022

    • Author(s)
      須田智也、花輪智子、八代龍、田中真由子、平吹一訓、畑典孝、柴田茂貴、長谷川浩、松田剛明
    • Organizer
      第50回 日本救急医学会総会・学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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