性分化疾患モデルマウスを用いた生殖器分化機構の解析
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22K09538
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Aichi Gakuin University |
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Principal Investigator |
前川 眞見子 愛知学院大学, 歯学部, 准教授 (20181571)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 やよい 愛知学院大学, 歯学部, 教授 (00202903)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | コンディショナルノックアウトマウス / Steroidogenic factor-1 / Nr5a1 / ミュラー管遺存症候群 / 性分化疾患 / SF-1 / 生殖器 / 疾患モデルマウス |
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| Outline of Research at the Start |
哺乳類の性分化は多くの因子が関わる複雑なメカニズムによる。本研究は、オスがメス化する、あるいはオスメス両方の生殖器官を持つ、という性分化疾患モデルマウスを用いた研究で、生殖腺を始めとする生殖器の分化・発達の過程を形態的に観察し、種々の遺伝子・タンパク質の発現を調べることにより、生殖器の分化機構の解明を目指す。本研究の波及効果として、ヒトにおける性分化疾患や不妊症などの発症機序の理解に結びつくことが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
SF-1（別名 Nr5a1; Ad4BP）は、オーファン核内受容体で、ステロイドホルモンの産生に不可欠の転写調節因子である。SF-1遺伝子ノックアウト(KO)マウスは、生殖腺、副腎を欠き、オスの外性器はメスの表現型を示す。SF-1は、生殖腺分化の際には、性決定因子SryのターゲットであるSox9（精巣セルトリ細胞、セルトリ前駆細胞で発現）の発現に関わっているとされる。そこで精巣セルトリ細胞におけるSF-1の機能を調べるため、SF-1のコンディショナルノックアウト(cKO)マウス（Sox9:Cre; SF-1 flox/flox）を作成した。その結果、オスとなるべきcKO XY個体は生殖器系にKOマウスとは異なる異常をきたし、cKOオスマウスは性分化疾患モデルマウスとなりうることを見出した。生後8週齢のcKOマウスを用いて生殖器の形態を調べたところ、cKOオスマウスは外性器の雌雄が不明瞭で、男性ホルモンに依存して伸長するとされる肛門生殖器間距離は対照オスよりも短く、対照メスよりも長かった。cKOオスマウスの内性器は、オスの生殖器官である精巣上体・精管に加え、メスの生殖器官である子宮・腟が存在し、ミュラー管遺存症候群（ミュラー管由来の子宮・腟が遺存）を示した。またcKOオス生殖腺は対照メス生殖腺（卵巣）よりも小さく、退化していた。一方、cKOメスマウスは、外性器、内性器ともに対照メスマウスと違いは見られず、妊孕性を示した。以上の結果から、SF-1はオス生殖器の分化に必須であり、cKOオスは、SF-1が若干量発現することにより完全にメス化しないものの、オスの生殖器への分化には不十分であることがわかった。ミュラー管由来の子宮や腟の遺存は、精巣セルトリ細胞から分泌されるAMH (anti-Mullerian hormone)の欠如または不足によると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
cKOマウスの作成・維持について困難な点があり、実験に必要な数を得ることが予想よりも難しく、やや遅れ気味である。
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| Strategy for Future Research Activity |
cKOオスの生殖器官について、個体差が見られることから、観察数を増やし、組織学的に解析する。また従来の（コンベンショナル）KOマウスと比較、解析することにより、SF-1がオス生殖器への分化に果たす役割を考察する。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
