RNA-binding protein-lncRNA interactions provide new insights into the regulation of endometrial cancer pathology

• Project/Area Number: 22K09541
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 董 培新 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (50602504)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 子宮体癌 / 長鎖非翻訳性RNA / RNA結合タンパク質 / RNA結合蛋白質 / lncRNA

Outline of Research at the Start

我々の検討により、長鎖非翻訳RNA分子(lncRNA、DLEU2) の発現亢進と子宮体癌(体癌)の病態との関連が示されている。それらを標的とした新規治療法の可能性が示唆されたが、DLEU2の発現は一部の正常組織でも認められ、より体癌細胞に特異的に発現するDLEU2の上流分子を標的する必要がある。本研究ではまず、DLEU2の発現に重要なRBP群を網羅的に同定し、その生物的機能を解析する。またRBP群が、どのようにDLEU2の安定性及び細胞内局在を制御するかを精査する。更にRBP群の新規パートナーlncRNA群が、体癌の増悪化に与える影響とその分子機序の全容を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

昨年度の研究成果を踏まえて、同定されたRBP群が、どのようにDLEU2の発現及び体癌細胞内局在を制御するのかを解明するかについて、研究を展開した。具体的には、HHUA、Ishikawa、HEC-1及びHEC-50など複数の体癌細胞株を使い、過剰発現ベクターまたCRISPR/Cas9法による発現抑制法を用い、RBP群の一つであるIGF2BP3の発現を変動させ、そして定量PCRを行い、IGF2BP3は、DLEU2発現の正の調節因子として機能することを明らかにした。また分子レベルの実験では、DLEU2半減期の測定、FISH法、細胞核質RNA分画、および定量PCRを行うことによって、IGF2BP3は、DLEU2発現の安定化因子であり、またDLEU2の核外移行を促進することで、DLEU2の高発現と体癌細胞質への局在を促進することを証明した。これは研究計画通りの成果であり、順調に進展していると判断した。この一連の研究により、RBPであるIGF2BP3は、DLEU2の安定化また核外移行を促進することによって、DLEU2の過剰発現と体癌細胞質への局在を促進するという重要な成果が得られ、体癌における癌促進的DLEU2高発現制御の分子基盤の一端を初めて明らかにした。これまでの研究成果を総合的に考案すると、IGF2BP3などのRBP群によるDLEU2の過剰発現また核外移行は、DLEU2の下流にある複数の癌抑制的microRNA群の発現を低下させ、そして体癌の癌促進的遺伝子経路を活発化して、さらに体癌細胞の悪性形質の促進に寄与すると予想できる。本研究により得られた新しい知見は、体癌の根絶を目指す今後の癌基層研究の発展及び新しい体癌治療法の開発に大きく貢献していると考えられる。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Tennessee(米国)
• [Int'l Joint Research] Sun Yat-sen University Cancer Center(中国)
• [Journal Article] Emerging functions and clinical applications of exosomal microRNAs in diseases. (2023)
  • Author(s): Ghafouri-Fard S, Shoorei H, Dong P, Poornajaf Y, Hussen BM, Taheri M, Akbari Dilmaghani N.
  • Journal Title: Noncoding RNA Res. Volume: 8 Issue: 3 Pages: 350-362
  • DOI: 10.1016/j.ncrna.2023.05.004
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Integrated multi-omics analyses and functional validation reveal TTK as a novel EMT activator for endometrial cancer (2023)
  • Author(s): Miao Yu、Konno Yosuke、Wang Baojin、Zhu Lin、Zhai Tianyue、Ihira Kei、Kobayashi Noriko、Watari Hidemichi、Jin Xin、Yue Junming、Dong Peixin、Fang Mingyan
  • Journal Title: Journal of Translational Medicine Volume: 21 Issue: 1 Pages: 151-174
  • DOI: 10.1186/s12967-023-03998-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The significance of N6-methyladenosine-modified non-coding RNAs in different disorders (2023)
  • Author(s): Ghafouri-Fard Soudeh、Shoorei Hamed、Hussen Bashdar Mahmud、Dong Peixin、Zhai Tianyue、Taheri Mohammad、Samadian Mohammad
  • Journal Title: European Journal of Pharmacology Volume: 946 Pages: 175644-175657
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2023.175644
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] FAK PROTAC Inhibits Ovarian Tumor Growth and Metastasis by Disrupting Kinase Dependent and Independent Pathways (2022)
  • Author(s): Huo X, Zhang W, Zhao G, Chen Z, Dong P, Watari H, Narayanan R, Tillmanns TD, Pfeffer LM, Yue J
  • Journal Title: Frontiers in Oncology Volume: 12 Pages: 851065-851076
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.851065
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Long Non-Coding RNA TMPO-AS1 Promotes GLUT1-Mediated Glycolysis and Paclitaxel Resistance in Endometrial Cancer Cells by Interacting With miR-140 and miR-143 (2022)
  • Author(s): Dong P, Wang F, Taheri M, Xiong Y, Ihira K, Kobayashi N, Konno Y, Yue J, Watari H
  • Journal Title: Frontiers in Oncology Volume: 12 Pages: 912935-912950
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.912935
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hsa_circ_0000098 is a novel therapeutic target that promotes hepatocellular carcinoma development and resistance to doxorubicin (2022)
  • Author(s): Li Yi、Wu Anqi、Chen Lin、Cai Aiting、Hu Yuhao、Zhou Zhou、Qi Qianyi、Wu Yixuan、Xia Donglin、Dong Peixin、Ju Shaoqing、Wang Feng
  • Journal Title: J Exp Clin Cancer Res Volume: 41 Issue: 1 Pages: 267-284
  • DOI: 10.1186/s13046-022-02482-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cryptotanshinone inhibits ovarian tumor growth and metastasis by degrading c-Myc and attenuating the FAK signaling pathway (2022)
  • Author(s): Guo Huijun、Zhang Wenjing、Wang Jiaxing、Zhao Guannan、Wang Yaohong、Zhu Bing-Mei、Dong Peixin、Watari Hidemichi、Wang Baojin、Li Wei、Tigyi Gabor、Yue Junming
  • Journal Title: Frontiers in Cell and Developmental Biology Volume: 10 Pages: 959518-959531
  • DOI: 10.3389/fcell.2022.959518
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Long non-coding RNA DLEU2 drives EMT and glycolysis in endometrial cancer through HK2 by binding with miR-455 (2022)
  • Author(s): 董 培新
  • Organizer: 第74回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Remarks] https://researchmap.jp/2853