| Project/Area Number |
22K09556
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
小野 政徳 東京医科大学, 医学部, 准教授 (70348712)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤原 浩 金沢大学, 医学系, 教授 (30252456)
大黒 多希子 金沢大学, 疾患モデル総合研究センター, 教授 (30767249)
安藤 仁 金沢大学, 医学系, 教授 (50382875)
西 洋孝 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (60307345)
藤原 智子 京都ノートルダム女子大学, 現代人間学部, 教授 (60310744)
久慈 直昭 東京医科大学, 医学部, 客員教授 (80169987)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 概日リズム / 顆粒膜細胞 / 不妊症 / 性ステロイド / 概日時計 / 生殖 / 生殖内分泌 / 卵巣 / 子宮筋腫 / 時計遺伝子 / 雌性生殖器官 / 時間生物学 |
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| Outline of Research at the Start |
視床下部視交叉上核の中枢概日時計と全身各臓器の末梢概日時計は、時計遺伝子の周期的な発現により生体の概日リズムを制御し、生命活動を維持している。我々はこれまでに、マウス子宮で時計遺伝子が24時間の発現リズムを有し、摂食刺激で時計遺伝子の周期的な発現がリセットされることを明らかにした。本研究では、「雌性生殖器官における時計機能の異常が産婦人科疾患(子宮筋腫、不妊症)を誘発するか」という「問い」を掲げ、その詳細な機序解明と新規治療開発を研究目的とした。本研究は時間生物学に立脚した生殖医学を展開し、従来と異なる産婦人科時間生物学の視点から新規治療開発に繋がる研究として計画している。
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| Outline of Annual Research Achievements |
概日リズムは生体機能を維持するために重要な役割を担っている。Brain and muscle arnt-like protein-1 (BMAL1)等の時計遺伝子は、生殖器官にも発現している。また、概日リズムの異常は、女性生殖において排卵障害、ホルモン分泌不全や着床不全を引き起こす。本研究で、ヒト顆粒膜細胞を採取し、概日時計遺伝子の発現とステロイド生合成を制御する遺伝子への影響を解析した。
生殖補助医療を行なっている女性から採卵する際に得た卵胞液から顆粒膜細胞を抽出した。さらに、ヒト顆粒膜細胞腫由来の細胞株であるKGNと、不死化ヒト顆粒膜細胞であるHGL5をin vitroモデルとして用いた。低分子干渉RNA (siRNA）を用いて、培養細胞におけるBMAL1の発現をノックダウンし、概日時計遺伝子のステロイド生合成を制御する遺伝子への影響を解析した。またBMAL1を過剰発現した際のステロイド生合成を制御する遺伝子発現解析を行った。
BMAL1の発現はステロイド生合成を制御する遺伝子(CYP11A1, CYP19A1, STAR, ESR2）と正の相関があることが示された。KGN細胞でBMAL1をノックダウンすると、ステロイド合成酵素の発現が有意に低下した。一方、KGN細胞およびHGL5細胞でBMAL1を過剰発現させると、CYP11A1やCYP19A1などのステロイド合成酵素の発現が有意に増加することが観察された。
本研究は、BMAL1がヒト顆粒膜細胞におけるステロイド生合成に重要な役割を果たしていることを明らかにし、ヒト生殖・内分泌における時計遺伝子の重要性を示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
子宮筋腫と概日リズムについての解析、臨床研究を開始しており概ね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
子宮筋腫と概日リズムについての解析、さらに着床への概日リズムの影響を解析、さらに臨床研究を行い、本分野における新たな知見を蓄積していく予定である。
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