自然免疫を標的とした新たな閉経後骨粗鬆症メカニズム解析と発症予防・治療薬の開発

• Project/Area Number: 22K09558
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 大内 望 日本医科大学, 医学部, 講師 (10445752)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 成尾 宗浩 日本医科大学, 大学院医学研究科, 研究生 (00772310) ; 根岸 靖幸 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50644580)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 骨免疫 / 破骨細胞 / サイトカイン / NKT細胞 / マクロファージ / 樹状細胞 / OCH / 自然免疫 / 骨粗鬆症

Outline of Research at the Start

本研究では、卵巣摘出によるマウス閉経後骨粗鬆モデルを用いて研究を行う。これらマウスの骨における形態解析、細胞解析、脂質/糖脂質解析を行い、自然免疫に着目した閉経後骨粗鬆症の発症メカニズム解明と、これを制御し得る物質（脂質・糖脂質を中心に）の検索を行う。これらが明らかになれば将来、「安価な脂質・糖脂質を利用した自然免疫制御による骨粗鬆症予防および治療」という全く新しい概念を構築することができる可能性がある。

Outline of Annual Research Achievements

閉経後骨粗鬆症は女性のQOLを損なう重要な疾患である。現在様々な薬物治療、運動療法などが推奨されているが、その効果は未だ十分とは言えない。「骨免疫学」は2000年頃から提唱された新概念であり、骨形成・破壊に関して種々のサイトカイン、転写因子、RANK-RANKL系の関与などさまざまなメカニズムが明らかになってきた。しかしながら樹状細胞やマクロファージ、natural killer（NK）細胞、natural killer T（NKT細胞）などの自然免疫系が具体的にどのようにその調整に関わるかは殆ど不明である。
本研究において申請者らは、樹状細胞、マクロファージ、NK細胞、NKT細胞など自然免疫を中心に閉経後骨粗鬆症発症メカニズムを模索している。具体的には、卵巣切除マウスを用いて、骨中に存在する免疫細胞解析、定量的CTを用いた骨形態解析および骨密度・強度解析、nmNAレベルや転写因子の検索、骨髄脂質のリピドミクス解析を行なっている。現時点での骨組織における免疫細胞解析では、破骨細胞の分化増殖抑制に重要なIL-4およびIFNγに関して骨中のnatural killer T （NKT)細胞がその主たる産生源であること、さらに卵巣切除により樹状細胞やマクロファージなどの免疫刺激活性の抑制、下流に位置するNKT細胞からのIL-4およびIFNγ産生が抑制されることを見出している。さらに糖脂質OCHがこれら卵巣切除の効果をキャンセルし、治療的効果があることも見出されている。骨形態解析では、卵巣切除により海綿骨密度、皮質骨密度の有意な低下が認められ、これもOCH投与によって改善する結果が得られている。
以上より研究者グループは、卵巣切除マウスモデルを用いて、閉経後骨粗鬆症の新たなメカニズム提唱することを目指している。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

現在、卵巣切除により樹状細胞やマクロファージの免疫刺激活性の低下（炎症性サイトカインIL-12の産生低下、共刺激因子発現の低下）に引き続く骨中のnatural killer T （NKT)細胞活性の低下（破骨細胞の分化増殖抑制に重要なIL-4およびIFNγの産生低下）を認めている。さらに糖脂質OCHの治療効果も見出しており、当初の計画よりもかなり進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

現在、破骨細胞の分化増殖抑制に重要なIL-4およびIFNγの主要な産生源は骨中のnatural killer T （NKT)細胞であることを見出し、さらに卵巣切除によりその産生が抑制されることを見出している。また卵巣切除により樹状細胞やマクロファージからの炎症性サイトカインIL-12の産生低下も見出されている。以上の知見より、卵巣切除により「何らかの因子」が作用して抗原提示細胞（樹状細胞、マクロファージ）やさらに下流のNKT細胞の抑制、IL-4やIFNγの産生低下を促し、破骨細胞への抑制が解除されるのではないかと推察している。現在研究者グループは「何らかの因子」について、骨髄内の脂質に着目しており、上記の検索の他、骨髄内のリピドミクス解析を準備している。