オルガノイド培養、網羅的遺伝子解析を駆使した子宮頸部胃型腺癌の新規治療法の開発

• Project/Area Number: 22K09596
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Shimane University
• Principal Investigator: 石川 雅子 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 助教 (50467718)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中山 健太郎 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 准教授 (70346401)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 子宮頸部胃型腺癌 / 発がん機構 / オルガノイド / Genotype-matched therapy

Outline of Research at the Start

子宮頸部胃型腺癌 (GCA)症例を多施設共同において集積し、邦人におけるGCAの頻度や臨床経過の実体を明らかにする。その上でGCAの網羅的ゲノム遺伝子解析を行い、GCAの発生、進展に関わる遺伝子異常を明らかにする。
GCAは稀少疾患であり有用な細胞株が存在しない。そこで原組織を用いたオルガノイドライブラリーを構築し、それを基盤とした発生機序解明と薬剤感受性試験を試みる。
さらにオルガノイド移植マウスを用いてGenotype-matched therapyを探索し、各種抗癌剤・分子標的治療薬との併用療法により、予後改善に寄与する現実的なPrecision medicineを提案する。

Outline of Annual Research Achievements

婦人科癌の中でも希少癌であり、かつ非常に予後不良な難治性疾患である子宮頸部胃型腺癌 (Gastric-type cervical adenocarcinoma: GCA)において、発がん分子機構や分子標的を探索し、より効果的な治療群を見いだすことが本研究の目的となる。
以前に集積していた12例と、新たに13例、計25例のGCA症例について、臨床病理学的因子 (患者年齢、手術進行期、筋層浸潤、脈管侵襲、リンパ節転移、抗がん剤感受性等)のデータを集積した。現在FFPEからのDNA抽出と、免疫染色 (p53, ARID1A, PTEN, ER, PR, PD-1, PD-L1, CD8等)を施行中である。FFPEからのDNA抽出は、GCAの腫瘍進展の形式がskip lesionであることから難航しており時間を要している。
GCA及びLEGHのオルガノイド作製については、研究開始からLEGH、GCA症例は1例ずつしか認めず、1例のみオルガノイド作製が可能であった。今後も条件設定を整え、引き続き新規症例で作製を進める予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

GCAにおいて免疫チェックポイント関連分子の発現と予後について解析中である。
GCA症例の確認のため、施設の異なる2名の病理医に診断を依頼し、診断に時間を要した。さらに他施設からの検体収集に時間を要した。現在臨床病理学的因子についてのデータ収集が終了し、免疫染色を施行中である。

Strategy for Future Research Activity

1.GCA及びLEGHオルガノイド作製
研究開始からLEGH、GCA症例は1例ずつしか認めず、1例のみオルガノイド作製が可能であった。今後も条件設定を整え、引き続き新規症例で作製を進める予定である。
2. GCA及びLEGHオルガノイド作製と、薬剤投与実験による抗腫瘍効果の検討
今後GCA及び、LEGH由来オルガノイド樹立できれば、まずは遺伝子パネル検査を行い、パネル検査の結果からActionable 変異、Druggable変異を同定し、Genotype-matched therapyの候補を決定する。さらにオルガノイド培養下にてGenotype-matched therapy、既存の抗がん薬 (プラチナ製剤、タキサン製剤等）、両者の併用を行い、いずれの薬剤の組み合わせが最も抗腫瘍効果が高いか検討する。さらに培養が順調であれば、GCA及び、LEGH由来オルガノイドをヌードマウスに移植しxenograftマウスを樹立する。

Research Products

• [Journal Article] Clinical Landscape of PARP Inhibitors in Ovarian Cancer: Molecular Mechanisms and Clues to Overcome Resistance (2022)
  • Author(s): Kyo Satoru、Kanno Kosuke、Takakura Masahiro、Yamashita Hitomi、Ishikawa Masako、Ishibashi Tomoka、Sato Seiya、Nakayama Kentaro
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Issue: 10 Pages: 2504-2504
  • DOI: 10.3390/cancers14102504
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Promising Therapeutic Impact of a Selective Estrogen Receptor Downregulator, Fulvestrant, as Demonstrated In Vitro upon Low-Grade Serous Ovarian Carcinoma Cell Lines (2022)
  • Author(s): Shanta Kamrunnahar、Nakayama Kentaro、Hossain Mohammad Mahmud、Razia Sultana、Ishibashi Tomoka、Ishikawa Masako、Yamashita Hitomi、Kanno Kosuke、Sato Seiya、Nakayama Satoru、Otsuki Yoshiro、Kyo Satoru
  • Journal Title: Current Oncology Volume: 29 Issue: 6 Pages: 4020-4033
  • DOI: 10.3390/curroncol29060321
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of Low-Grade Serous Ovarian Carcinoma from Benign Ovarian Serous Cystadenoma Cells (2022)
  • Author(s): Dey Puja、Nakayama Kentaro、Razia Sultana、Ishikawa Masako、Ishibashi Tomoka、Yamashita Hitomi、Kanno Kosuke、Sato Seiya、Kiyono Tohru、Kyo Satoru
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Issue: 6 Pages: 1506-1506
  • DOI: 10.3390/cancers14061506
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ovarian Endometrioid and Clear Cell Carcinomas with Low Prevalence of Microsatellite Instability: A Unique Subset of Ovarian Carcinomas Could Benefit from Combination Therapy with Immune Checkpoint Inhibitors and Other Anticancer Agents (2022)
  • Author(s): Nonomura Yuki、Nakayama Kentaro、Nakamura Kohei、Razia Sultana、Yamashita Hitomi、Ishibashi Tomoka、Ishikawa Masako、Sato Seiya、Nakayama Satoru、Otsuki Yoshiro、Kyo Satoru
  • Journal Title: Healthcare Volume: 10 Issue: 4 Pages: 694-694
  • DOI: 10.3390/healthcare10040694
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mutation Profiles of Ovarian Seromucinous Borderline Tumors in Japanese Patients (2022)
  • Author(s): Sasamori Hiroki、Nakayama Kentaro、Razia Sultana、Yamashita Hitomi、Ishibashi Tomoka、Ishikawa Masako、Sato Seiya、Nakayama Satoru、Otsuki Yoshiro、Fujiwaki Ritsuto、Ishikawa Noriyoshi、Kyo Satoru
  • Journal Title: Current Oncology Volume: 29 Issue: 5 Pages: 3658-3667
  • DOI: 10.3390/curroncol29050294
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 当科でのロボット支援子宮体癌手術の工夫及び他の術式との治療成績の比較 (2022)
  • Author(s): 石川雅子、中山健太郎、山下瞳、石橋朋佳、佐藤誠也、京 哲
  • Organizer: 第10回日本婦人科ロボット手術学会
• [Presentation] P16INK4A Expression Might Be Associated with a Favorable Prognosis for Cervical Adenocarcinoma via Dysregulation of the RB Pathway (2022)
  • Author(s): 石川 雅子, 中山 健太郎, 山下 瞳, 石橋 朋佳, 佐藤 誠也, 菅野 晃輔, 澤田 希代加, 野々村 由紀, 中山 理, 飯田 幸司, 京 哲
  • Organizer: 第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 妊娠初期に発見された子宮頸部細胞診以上の臨床的転帰 (2022)
  • Author(s): 石川雅子、中山健太郎、佐藤誠也、澤田希代加、石橋朋佳、菅野晃輔、山下瞳、皆本敏子、長瀬真美子、京 哲
  • Organizer: 第36回日本臨床細胞学会中国四国連合会総会・学術集会
• [Presentation] 当科でのロボット支援子宮体癌手術の工夫と他術式との治療成績の比較 (2022)
  • Author(s): 石川 雅子, 中山 健太郎, 石橋 朋佳, 山下 瞳, 佐藤 誠也, 菅野 晃輔, 京 哲
  • Organizer: 第62回日本産科婦人科内視鏡学会学術講演会