| Project/Area Number |
22K09608
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | National Center for Child Health and Development |
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Principal Investigator |
田邉 裕美 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー・感染研究部, 共同研究員 (70804277)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松本 健治 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー・感染研究部, 部長 (60181765)
宮戸 健二 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 細胞医療研究部, 室長 (60324844)
森田 英明 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー・感染研究部, 室長 (90365320)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | Cell fusions / human trophoblast / CXCR6 / Syncytin2 / BMP4 / 細胞性栄養細胞 / 合胞体栄養細胞 / Annexin V / CD49f / ERVFRD-1 / CGA / トロフォブラスト / 細胞融合 / CTBサブタイプ / 網羅的遺伝子発現解析 / 上流解析 |
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| Outline of Research at the Start |
胎児の発生には正常な胎盤の形成が必須である。胎盤絨毛はトロフォブラスト(TB)と呼ばれる細胞から成り、TBは増殖能と多分化能を持つ細胞性TB(CTB)、CTBが細胞融合した合胞体TB(STB)を含む。胎盤の形成・維持には細胞融合が欠かせない。胎盤絨毛から分離したTB(PHT)の融合は生体外でも観察され、融合機構の一端は明らかになっているが、生理的な環境下での融合機序には不明な点が残る。我々はPHT分画に含まれる分化程度の異なるCTBサブタイプの遺伝子発現の変化を網羅的に解析し、上流解析を行うことで融合・分化の分子スイッチ、on・offの切り替え機構に関わる転写因子やシグナル伝達系の解明を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
胎盤絨毛は主に増殖能と多分化能を持つ単核の細胞性栄養細胞(CTB)と、CTBが細胞融合した多核の合胞体栄養細胞(STB)から成る。STBは絨毛表面を覆う細胞で胎盤関門の実体として胎児母体間の物質＆ガス交換・妊娠継続ホルモンの産生も行う。STBは増殖能がなく、STB層の維持には妊娠期間を通じCTBの融合による物質やRNA供給が不可欠であるが、融合の分子スイッチや一部のCTBが必要に応じて融合するメカニズムなどそのプロセスには不明点が多い。BMP4はヒト胚生幹細胞から誘導されたCTBを単独でSTBに誘導する成長因子として報告させているが、上記報告はマトリーゲルの存在下で行われた実験で、STB形成にBMP4がどのように関与するのか不明である。
我々は満期予定帝王切開で娩出した健常な胎盤から酵素処理によって分取したCTBを、BMP4濃度を5段階に調整した培地で培養し、96時間後の細胞融合に関わる遺伝子（Syn1, 2; GCM1）の発現量と、妊娠継続ホルモン（hCGβ）の発現量・タンパク量を測定した。BMP4はSyn2遺伝子の発現を増強し細胞融合を促進する一方、Syn1やその転写因子GCM1の発現に増減は見られず、hCGβの発現量、タンパク量にも変化は認められなかった。
融合スイッチon（AnnexinV+）とoff（AnnexinV-）のCTB発現プロファイル解析から、融合スイッチonのCTBではSyn2・hCGAと共に、細胞の移動や接着に関わるケモカインレセプターCXCR6の発現が増加していた。さらにBMP4添加から48時間後のCXCR6発現量は、添加しないものに比べ優位に増加していた。
以上からBMP4はCTBからSTBへの分化において、細胞の移動を誘導し細胞融合を促進するが、ホルモン分泌など成熟したSTBの形成には他の因子も必要とすることが解明された。
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