p53アミロイドーシスとしてのp53遺伝子変異卵巣癌の病態メカニズムの解明
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22K09623
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
池崎 みどり 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (40549747)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井原 義人 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (70263241)
井箟 一彦 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (60303640)
西辻 和親 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (40532768)
岩橋 尚幸 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (50750907)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | p53 / 卵巣癌 / アミロイドーシス |
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| Outline of Research at the Start |
卵巣癌では、がん抑制遺伝子TP53に高頻度で変異が見られる。近年、TP53遺伝子産物であるp53タンパク質がアミロイド様凝集体を形成することが分かってきているが、p53変異癌病態への寄与は不明である。我々は以前、卵巣癌患者組織においてp53凝集体が沈着していることを報告した。本研究では、卵巣癌をp53変異癌のモデルとし、p53凝集体がどのようにして癌病態に寄与するのかを解明する。これにより、p53凝集体を標的とした従来にない治療戦略の分子基盤の構築を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
卵巣癌は婦人科領域の腫瘍の中で最も死亡者数の多い疾患である。卵巣癌の組織型の一つである高異型度漿液性卵巣癌（HGSOC）は進行癌として発見されることが多く、再発症例の予後は不良であるため、予後改善のための新規治療戦略の確立が必要である。HGSOCのほとんどの症例ではTP53遺伝子に異常が認められる。我々はTP53遺伝子産物であるp53タンパク質がアミロイド様凝集体を形成することに着目し、p53凝集体依存的な卵巣癌病態機構の解明を試みた。
HGSOC症例をp53免疫染色パターンにより分類し、無増悪生存率、全生存率との相関解析を行った結果、p53細胞質/核陽性の症例が予後不良であり、変異型p53タンパク質が細胞質内で凝集体を形成していることが分かった。p53凝集体が癌細胞に与える影響を明らかにするため、卵巣癌患者由来がんオルガノイド（PDO）をp53凝集阻害剤で処理したところ、p53凝集体陰性PDOではATP産生量が一定であったのに対し、p53凝集体陽性のPDOではp53凝集阻害剤の濃度依存的にATP産生量が減少し細胞生存率の低下がみられた。次に、プラチナ製剤によるアポトーシスの誘導はp53の正常な機能に依存するため、シスプラチンに対する耐性獲得にp53凝集体が関与するかどうかを調べた。我々は、HGSOC由来シスプラチン抵抗性株で細胞質内にp53凝集体を有する株を同定した。この細胞株をp53凝集阻害剤で処理したところ、シスプラチンによるアポトーシスの誘導が亢進した。したがって、細胞質内におけるp53凝集体の存在によりp53の機能が障害を受ける可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和5年度の研究では、p53凝集体陽性PDOとp53凝集阻害剤を用いた解析によりp53凝集体が癌細胞の異常な増殖に関与することを見出した。また、HGSOC由来細胞株を用いた解析によりp53凝集阻害剤存在下で癌細胞のプラチナ製剤に対する感受性が亢進されることを明らかにした。これらは当初の計画で予定していた内容であり、本研究はおおむね順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々は以前、p53凝集体のプリオン様伝播が細胞表面のヘパラン硫酸糖鎖により仲介されること、またp53凝集体を取り込んだ細胞では紫外線照射による細胞死が起こりにくくなっており、正常なp53の機能が妨げられていることを報告している。
令和6年度は、硫酸化糖鎖を介したp53凝集体の取込みに焦点を絞り、癌細胞が細胞外に放出するp53凝集体を取り込んだp53野生型の癌細胞のシスプラチン感受性について解析を行う。また、TP53遺伝子の異常が見られる卵巣癌以外の癌（肺がん等）について、細胞株を用いてp53凝集体が異常な細胞増殖やプラチナ製剤感受性に影響するかどうかを検証する。
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Report
(2 results)
Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Cytoplasmic p53 aggregates accumulated in p53-mutated cancer correlate with poor prognosis2022
Author(s)
Iwahashi N, Ikezaki M, Komohara Y, Fujiwara Y, Noguchi T, Nishioka K, Sakai K, Nishio K, Ueda M, Ihara Y, Uchimura K, Ino K, Nishitsuji K
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Journal Title
PNAS Nexus
Volume: 1(3)
Issue: 3
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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