カニクイザルのSARS-Cov-2感染モデルを利用した嗅覚障害発症機序の解明
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22K09704
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
清水 志乃 滋賀医科大学, 医学部, 客員講師 (50505592)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | SARS-CoV-2 / カニクイザル / 嗅覚障害 / 嗅上皮 / ブレインフォグ / COVID-19 |
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| Outline of Research at the Start |
世界中に広がる新型コロナウイルス感染症（COVID-19）では、SARS-CoV-2感染早期から嗅覚障害が発生する。通常の感冒後嗅覚障害に比べて発症頻度は高く、約60％が１か月以内に改善するが、一部の患者では嗅覚障害や、記憶障害などのブレインフォグが後遺症として残り、生活の質を著しく低下させる。嗅覚障害の発生機序は十分に解明されていない。本研究は、カニクイザルのSARS-CoV-2感染モデルの嗅上皮から嗅球、脳までを病理組織学的に観察し、嗅覚障害の発症機序を明らかにし、ワクチンや治療薬の効果について検討する。さらに、嗅神経・嗅球を介したウイルス感染の中枢神経症状への関与についても検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
COVID-19で生じる嗅覚障害のメカニズムはいまだに十分解明されていない。SARS-CoV-2に対するワクチンや治療法開発のために感染モデルとして利用された非ヒト霊長類のカニクイザルあるいはアカゲザルの剖検組織を嗅覚障害の発症機序解明を目的に観察した。
SARS-CoV-2に感染したカニクイザルでは、感染3日目と7日目の早期に嗅上皮の支持細胞、嗅神経細胞、固有粘膜層の神経軸索にウイルス蛋白が認められた。また、嗅上皮にはリンパ球や好酸球などの炎症細胞浸潤、粘液の増加、粘液中の炎症細胞の増加、浮腫、細胞外マトリックスの沈着、上皮の剥脱、毛細血管の拡張、メラノサイトの浸潤など多彩な炎症性病理変化が観察された。さらに上皮下には胚中心を伴う誘導型鼻関連リンパ組織inducible nose-associated lymphoid tissue（iNALT）が形成され、IgA, IgG抗体が産生され、活発な免疫反応が生じていた。
HLA-DRはMHCクラスII分子のひとつで、マクロファージ、樹状細胞、活性化T細胞、B細胞などの抗原提示細胞に発現し、食作用で取り込んだ外来抗原をヘルパーT細胞などに提示して、免疫応答の開始に重要な役割を有する。嗅上皮では、HLA-DRはマクロファージなどの炎症細胞以外に、支持細胞に発現していた。支持細胞の機能はまだ不明な点が多いが、抗原提示能を有する免疫担当細胞であると考えられる。おそらく、嗅上皮から嗅神経を介した頭蓋内感染を防止するため、支持細胞が免疫担当細胞として生体防御の最前線に存在すると推測される。嗅糸においても多くのHLA-DR陽性細胞が認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予備検討を重ねて、安定して目的の組織を収集することが可能となった。
嗅球にウイルス蛋白やウイルスRNAが存在することから嗅球の検討を追加した。
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| Strategy for Future Research Activity |
嗅球や脳組織は当初検討項目には入っていなかったが、個体を絞って検討を追加し、嗅球を介した頭蓋内感染について、またその防御システムについて検討したい。
これまでの成果を国内外の学会や論文で公表する予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] SARS-CoV-2 induces inflammation and intracranial infection through the olfactory epithelium-olfactory bulb pathway in non-human primates2024
Author(s)
Shino Shimizu, Misako Nakayama, Cong Thanh Nguyen, Hirohito Ishigaki, Yoshinori Kitagawa, Fumihiko Yasui, Yoshiki Yagi, Tomoe Kusayanagi, Michinori Kohara, Yasushi Itoh, Ichiro Tojima, Hideaki Kouzaki, and Takeshi Shimizu
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Journal Title
Journal of Neuroimmunology
Volume: 387
Pages: 578288-578288
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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