| Project/Area Number |
22K09806
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56060:Ophthalmology-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
布施 昇男 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 教授 (10302134)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 緑内障 / 多遺伝子リスクスコア / ゲノムワイド相関解析 / 一塩基多型 / オミックス解析 / 眼圧 / 視神経乳頭 / 中心角膜厚 / GWAS |
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| Outline of Research at the Start |
失明原因の第一位である緑内障は、環境因子とともに多数の遺伝子バリアントが作用することで引き起こされ、一般的な緑内障のリスク判定は、依然として難しい状況である。
本研究課題においては、コホート参加者の眼圧をパラメータとするGWASからのSNP情報、メタボローム情報（NMR法）、眼科生理学的検査（光干渉断層計：OCTで撮影された網膜断層画像）から得られる情報を加味した多遺伝子リスクスコア（polygenic risk score：PRS）評価法の構築を目的とする。加えて、緑内障症例の全エクソン解析から、緑内障の原因候補遺伝子の抽出を行い、PRSに付加できるか検討を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
失明原因の第一位である緑内障において、多数の遺伝子バリアントが作用することで引き起こされるcommon diseaseである緑内障のリスク判定は、依然として難しい状況である。本研究課題においては、SNP情報に加え、眼科生理学的検査（眼圧、光干渉断層計（OCT）で撮影された網膜断層画像）から得られる情報を加味した多遺伝子リスクスコア（polygenic risk score：PRS）評価法の基盤構築を目的とする。研究としては、１）基盤となる、コホート眼科データの表現型解析と大規模統合データベースの作成を開始し、OCTによる網膜層厚パラメータの性差、年齢分布に関する正常人データベースの作成を行った。２）眼科形質に関するゲノムワイド相関解析Genome-wide association study (GWAS)を施行した。緑内障に関連した因子である眼圧、視神経乳頭の大きさ（乳頭面積）、視神経乳頭陥凹に着目しGWASを施行した。眼圧GWASでは、メタ解析により、眼圧関連の既報の17遺伝子座、新規4遺伝子座を見いだした。正常眼圧緑内障関連のCDKN2B-AS1は関連が無く、病型の相違を更に裏付けるものとなった。各々新規の遺伝子座が見いだされ、欧米では眼圧の高い開放隅角緑内障の頻度が高いが、本邦を含む北東アジアでは正常眼圧緑内障の頻度が極めて高いという緑内障病型の相違が考えられる。眼圧の測定に影響を与える角膜厚GWASでは、細胞外マトリックス (ECM)関連の遺伝子を始めとする66遺伝子座を見出した。また、視神経乳頭陥凹GWASでは、緑内障、眼圧、近視に関連する37個の遺伝子座を見出した。
ゲノム・メタボローム情報、眼科生理学的検査（眼圧、OCT画像）から得られる情報を加味した多遺伝子リスクスコア（PRS）評価法の構築基盤を作成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
多遺伝子リスクスコア（PRS）評価法の構築に向けて、コホート眼科データの表現型解析と大規模統合データベースの作成を継続している。東北メディカル・メガバンク機構地域支援センター7か所における屈折、眼軸長、眼圧、眼底写真と、年齢、性別、各生理学的検査情報、環境情報（生活環境、食生活情報）、既往歴等を統合した約33,000例のデータセット作成完了した。加えて、網膜断層画像（OCT）約40,000例のクリーニング（縦断でーたを含む）を完了しデータベースの基盤整理を行った。
また、SNP情報を整理し、眼圧、中心角膜厚、視神経乳頭形質に関するGWASを行った。眼圧GWASにおいては、それぞれ発見段階と検証段階で、ゲノム全体で573と2つの眼圧関連SNP を明らかにした(P<5×10-8)。メタ解析では、11の遺伝子座にまたがる1601のSNPが特定された。11の遺伝子座のうち、8つは既知の眼圧、緑内障関連の遺伝子座であり、12 番染色体上のPTPN11と21番染色体上のCOL6A2は、新規の遺伝子座であった。これは、既報の欧米人のGWASの遺伝座と部分的に相違することを見出した。中心角膜厚GWASにおいては、メタ解析で66個、新規37個もの有意な遺伝子を見出した。
また、乳頭面積（DA）と視神経乳頭陥凹（VCDR）に関するGWASからは、DAに関しては10番染色体ATOH7他9遺伝子座（うち1遺伝子座が新規）が明らかとなった。また、VCDRに関しては9番染色体CDKN2B-AS1他、13遺伝子座（うち3遺伝子座が新規）を明らかとした。日本人緑内障は欧米人と違い、正常眼圧緑内障が多く、日本人特有の遺伝子関与の可能性が明らかとなった。リスクスコア（PRS）評価法の構築基盤に関して、順調に進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
緑内障の診断は、構造的、機能的な検査で視神経障害を検出することにより行われる。構造緑内障の早期発見はOCTによる網膜層厚パラメータに依存し、その診断的価値が高いが、予後推定には、SNP情報に加え、メタボローム情報が必要であり、眼科生理学的検査（眼圧、OCT画像）から得られる情報を加味した多遺伝子リスクスコア（PRS）評価法の構築を行う。具体的には、以下の段階で研究を推進する。
１）眼圧、乳頭面積（DA）と視神経乳頭陥凹（VCDR）に関するGWASについて、検証・知見のまとめを詰め、関連するSNPの精緻な効果量等を算出する。２）ゲノムとオミックスとの関連解析を大規模に進めるため、メタボローム解析を進める。３）OCTによる網膜層厚パラメータの性差、年齢分布に関する正常人データベースを完成させる４）眼科生理学的検査（眼圧、OCT画像）から得られる情報を加味した多遺伝子リスクスコア（PRS）評価法の構築基盤策定を行う。
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