| Project/Area Number |
22K09810
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56060:Ophthalmology-related
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine (2024)
Nagoya University (2022-2023) |
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Principal Investigator |
兼子 裕規 浜松医科大学, 医学部, 教授 (20647458)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 寛 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60850899)
田崎 啓 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (80333326)
西川 義文 帯広畜産大学, 原虫病研究センター, 教授 (90431395)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 網膜フェロトーシス / Toxoplasma gondii / LA-ICP-MS / Malondialdehyde / GPx4 / 寄生虫 / トキソプラズマ / シリコーンオイル / フェロトーシス |
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| Outline of Research at the Start |
フェロトーシスは2012年に提唱された細胞死の新概念であり、脂質過酸化と鉄（Fe）の関与を特徴とし、またこれを阻害することによって細胞死を抑制できる可能性がある。本研究の学術的「問い」として、ヒトの眼トキソプラズマ症やシリコーンオイル注入眼では網膜がFeを過剰に取込んでおり、これら疾患で見られる網膜障害にフェロトーシスが深く関与しているという仮説を立てた。本研究では、ヒトの眼トキソプラズマ症や、原因不明とされるシリコーンオイル関連視力障害におけるフェロトーシスの関与を科学的に証明し、これまで国内外で全く報告されていない「網膜フェロトーシス」という新概念を提唱することである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では研究課題の核心をなす学術的「問い」として、ヒトの眼トキソプラズマ症やシリコーンオイル注入眼では網膜がFeを過剰に取込んでおり、これら疾患で見られる網膜障害にフェロトーシスが深く関与しているという仮説を立て研究を進めている。2022年度の研究によってToxoplasma gondii(T.gondii)感染ヒト眼球切片の網膜内からFeがLA-ICP-MS法によって検出された。またT.gondii感染後に眼球内に投与した安定同位体Fe57がマウス網膜内に有意に多く検出された。Fe57は自然界に約2%しか存在しないことから、ここで検出されたFe57は人工的に硝子体投与したFeと判断できる。この実験結果から、感染後に硝子体液中Feが網膜内に有意に取り込まれることが確認された。このT.gondii感染マウス網膜における鉄関連遺伝子を調べたところ、Fe取込に関与するTfrcやDmt1、Fe蓄えに関与するFthやFtlが亢進し、Fe排出に関与するFpnが抑制されたいたことから、網膜がFeを取り込む遺伝子的な動きが観察された。また、脂質酸化のマーカーであるmalondialdehydeや4-hydroxynonenal（4-HNE）が亢進しており、Glutathione Peroxidase 4（GPx4）が低下していた。これらのことからT.gondii感染によって網膜のFe取込だけでなくフェロトーシスの関与が強く示唆された。2023年4月に報告した2023年度実績状況報告書で報告した研究実績をもとに論文を作成し、2023年11月に眼トキソプラズマ症とフェロトーシスの関係を証明する論文が受理された。シリコーンオイルが充填されている眼球においても眼トキソプラズマ症と同様に網膜フェロトーシスの関与を示唆する研究結果が得られ、2024年度にはその研究成果を論文発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2023年11月に眼トキソプラズマ症とフェロトーシスの関係を証明する論文が受理された。2025年1月にシリコーンオイルとフェロトーシスの関係を証明する研究が論文として報告された。
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| Strategy for Future Research Activity |
網膜フェロトーシスという概念が新規性があり、眼トキソプラズマ症という非常に国際的認知度が高い感染症での論文報告に成功した。現在、より眼科領域に限定された環境であるシリコーンオイルとそれに伴う視力障害に対してフェロトーシスという細胞死の新概念が関係しているかを証明すし研究報告した。一連の研究において、脂肪酸richで酸化暴露が多い感覚網膜では、これらの疾患以外にも網膜フェロトーシスと関連する疾患が残されている可能性が高く、今後さらに確認実験や追加実験を行うことでより確信に近い結果とすることが求められる。
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