Development of a new diagnostic method for uveitis using artificial intelligence and omics analysis

• Project/Area Number: 22K09840
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56060:Ophthalmology-related
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 臼井 嘉彦 東京医科大学, 医学部, 准教授 (50408142)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: ぶどう膜炎 / 人工知能 / オミックス解析 / 眼内リンパ腫

Outline of Research at the Start

患者オミックス情報と臨床情報を人工知能により統合解析することによるぶどう膜炎診断の確立を目指す。特に疾患の高次元性と潜在的ヘテロ性による解決の困難性の克服するため、主要な機械学習を用いて、多階層・時間軸で解析し、疾患予測のアルゴリズムを作成する。

Outline of Annual Research Achievements

ぶどう膜炎は視力障害の主要な原因疾患の１つであるが、診断や治療効果判定に確立したバイオマーカーや治療法は未だない。様々な種類のぶどう膜炎において単一マーカーでの診断には限界があり、ぶどう膜炎の多様性を正確に評価した個々の特徴と治療方針が重要となる。本研究では、眼内液と低侵襲に採取可能な体液（血液や唾液）でみられるオミックス解析をプロファイリングし、人工知能（機械学習）によりそのパターンの解析を行う。さらに臨床情報も加味して統合的な疾患評価の数理モデルの開発を行い、人工知能とオミックス解析を用いたぶどう膜炎の新規診断方法の開発を目的とした。ぶどう膜炎の中でも眼内リンパ腫は中枢神経系病変を合併すると予後不良となることが多いため、発症早期における確実な診断が重要である。眼内リンパ腫症例の硝子体を用いて水溶性代謝物のメタボローム解析とプロテオーム解析を行い、バイオマーカーの探索を行った。メタボローム解析では2回の測定で計91種類、76種類の水溶性代謝物を同定、定量することができた。代謝物の変化としては初回測定で28種類、追加測定で29種類の代謝物で有意差が確認された（p<0.05）。代謝経路のうち、抗腫瘍免疫に関連するポリアミン代謝と、細胞増殖に重要な役割を持つプリン代謝におけるアデノシンからイノシンに異化する反応が亢進していた。プロテオーム解析を統合した結果、代謝酵素であるSMS（スペルミンシンターゼ）、ADA（アデノシンデアミナーゼ）に関連する蛋白の発現が上昇していた。そのため、眼内リンパ腫の硝子体におけるプロテオミクスと代謝物を網羅的に解析することによって、バイオマーカーの新規発見につながる可能性がある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

２５報の査読付きの英語論文に成果を発表することができたため。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、多くのぶどう膜炎やその類縁疾患について、患者オミックス情報と臨床情報を人工知能により統合解析することによるぶどう膜炎診断の確立を目指す。特に疾患の高次元性と潜在的ヘテロ性による解決の困難性の克服するため、主要な機械学習を用いて、多階層・時間軸で解析し、疾患予測のアルゴリズムを作成する。

Research Products

• [Journal Article] Adenovirus-Associated Uveitis with Necrotizing Retinitis. (2023)
  • Author(s): Sugita S, Usui Y, Watanabe H, Panto L, Iida M, Suginoshita K, Koyanagi KO, Nishida A, Kurimoto Y, Takahashi M, Shindo T, Nishioka H, Takano M, Kezuka T, Goto H, Kitaichi N.
  • Journal Title: Ophthalmology. Volume: 130 Pages: 443-445
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Direct Evidence of Conjunctival Melanoma Metastasis via Lymphatic Vessel. (2023)
  • Author(s): Usui Y, Maruyama K, Goto H
  • Journal Title: Ophthalmology. Volume: 130 Pages: 1014-1014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vitreous Humor Proteomic Profile in Patients with Vitreoretinal Lymphoma (2023)
  • Author(s): Komatsu H, Usui Y, Tsubota K, Fujii R, Yamaguchi T, Maruyama K, Wakita R, Asakage M, Hamada K, Yamakawa N, Nezu N, Ueda K, Goto H.
  • Journal Title: Invest Ophthalmol Vis Sci Volume: 64 Pages: 2-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Retinal ferroptosis as a critical mechanism for the induction of retinochoroiditis during ocular toxoplasmosis. (2023)
  • Author(s): Yamada K, Tazaki A, Ushio-Watanabe N, Usui Y, Takeda A, Matsumura M, Suzumura A, Shimizu H, Zheng H, Ariefta NR, Yamamoto M, Hara H, Goto H, Sonoda KH, Nishiguchi KM, Kato M, Nishikawa Y, Toyokuni S, Kaneko H.
  • Journal Title: Redox biology Volume: 67 Pages: 102890-102890
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 5.Profiling 35 Immune Mediators in the Aqueous Humor of Patients with Simple Diabetic Retinopathy. (2023)
  • Author(s): Yamakawa N, Komatsu H, Usui Y, Tsubota K, Wakabayashi Y, Goto H.
  • Journal Title: J Clin Med Volume: 12 Pages: 6931-6931
• [Journal Article] Comparative Evaluation of 16S rRNA Metagenomic Sequencing in the Diagnosis and Understanding of Bacterial Endophthalmitis. (2023)
  • Author(s): 9.Asao K, Hashida N, Maruyama K, Motooka D, Tsukamoto T, Usui Y, Nakamura S, Nishida K.
  • Journal Title: BMJ Open Ophthalmology. Volume: 8
• [Journal Article] Association Between Torque Teno Virus and Systemic Immunodeficiency in Patients With Uveitis With a Suspected Infectious Etiology. (2023)
  • Author(s): Sajiki AF, Koyanagi Y, Ushida H, Kawano K, Fujita K, Okuda D, Kawabe M, Yamada K, Suzumura A, Kachi S, Kaneko H, Komatsu H, Usui Y, Goto H, Nishiguchi KM.
  • Journal Title: Am J Ophthalmol Volume: 254 Pages: 80-86
• [Journal Article] Prevalence of Merkel Cell Polyomavirus in Primary Eyelid Merkel Cell Carcinomas and Association With Clinicopathological Features. (2023)
  • Author(s): 12.Komatsu H, Usui Y, Sukeda A, Yamamoto Y, Ohno SI, Goto K, Kuroda M, Nagao T, Goto H.
  • Journal Title: Am J Ophthalmol Volume: 249 Pages: 49-56
• [Journal Article] Clinical features of primary vitreoretinal lymphoma developing extra-central nervous system (CNS)/testicular lymphomas with or without CNS involvement: A single-centre study of 13 cases. (2023)
  • Author(s): 13.Kunimi K, Usui Y, Sugawara R, Asakage M, Tsubota K, Gotoh A, Goto H.
  • Journal Title: Br J Haematol Volume: 201 Pages: 158-161
• [Journal Article] Adenovirus-Associated Uveitis with Necrotizing Retinitis. (2023)
  • Author(s): Sugita S, Usui Y, Watanabe H, Panto L, Iida M, Suginoshita K, Koyanagi KO, Nishida A, Kurimoto Y, Takahashi M, Shindo T, Nishioka H, Takano M, Kezuka T, Goto H, Kitaichi N.
  • Journal Title: Ophthalomology Volume: 130 Issue: 4 Pages: 443-445
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2022.12.020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Optical Coherence Tomography Angiography (OCT-A) in Uveitis: A Literature Review and a Reassessment of Its Real Role (2023)
  • Author(s): Herbort CP Jr, Takeuchi M, Papasavvas I, Tugal-Tutkun I, Hedayatfar A, Usui Y, Ozdal PC, Urzua CA.
  • Journal Title: Diagnostics Volume: 13 Issue: 4 Pages: 601-601
  • DOI: 10.3390/diagnostics13040601
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Vogt-Koyanagi-Harada disease: the step-by-step approach to a better understanding of clinicopathology, immunopathology, diagnosis, and management: a brief review (2022)
  • Author(s): Urzua CA, Herbort CP Jr, Takeuchi M, Schlaen A, Concha-Del-Rio LE, Usui Y, Cuitino L, Papasavvas I.
  • Journal Title: J Ophthalmic Inflamm Infect Volume: 12 Issue: 1 Pages: 17-17
  • DOI: 10.1186/s12348-022-00293-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Efficacy and Safety of Adalimumab for Exacerbation or Relapse of Ocular Inflammation in Patients with Vogt-Koyanagi-Harada Disease: A Multicenter Study (2022)
  • Author(s): Nakai S, Takeuchi M, Usui Y, Namba K, Suzuki K, Harada Y, Kusuhara S, Kaburaki T, Tanaka R, Takeuchi M, Mizuki N, Nakai K, Goto H, Herbort CP Jr.
  • Journal Title: Ocul Immunol Inflamm Volume: in press Issue: 4 Pages: 367-375
  • DOI: 10.1080/09273948.2022.2092007
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Comprehensive Proteomic Profiling of Vitreous Humor in Ocular Sarcoidosis Compared with Other Vitreoretinal Diseases (2022)
  • Author(s): Komatsu Hiroyuki、Usui Yoshihiko、Tsubota Kinya、Fujii Risa、Yamaguchi Takefumi、Maruyama Kazuichi、Wakita Ryo、Asakage Masaki、Shimizu Hiroyuki、Yamakawa Naoyuki、Nezu Naoya、Ueda Koji、Goto Hiroshi
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 11 Issue: 13 Pages: 3606-3606
  • DOI: 10.3390/jcm11133606
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Factors associated with low prevalence of Fuchs' uveitis syndrome in Japan (2022)
  • Author(s): Yoneda Yu、Usui Yoshihiko、Maruyama Kazuichi、Takeuchi Masaru
  • Journal Title: Frontiers in Medicine Volume: 9 Pages: 999804-999804
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.999804
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adalimumab treatment for chronic recurrent Vogt-Koyanagi-Harada disease with sunset glow fundus: A multicenter study (2022)
  • Author(s): Takeuchi M, Nakai S, Usui Y, Namba K, Suzuki K, Harada Y, Kusuhara S, Kaburaki T, Tanaka R, Takeuchi M, Mizuki N, Nakai K, Goto H, Herbort CP Jr.
  • Journal Title: Saudi J Ophthalmol Volume: 36 Issue: 4 Pages: 380-386
  • DOI: 10.4103/sjopt.sjopt_204_22
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Direct Evidence of Conjunctival Melanoma Metastasis via Lymphatic Vessel. Usui Y, Maruyama K, Goto H. Ophthalmology. 2022 Nov 4:S0161-6420(22)00782-5. doi: 10.1016/j.ophtha.2022.10.004. Online ahead of print. (2022)
  • Author(s): Usui Y, Maruyama K, Goto H.
  • Journal Title: Ophthalmology. Volume: 2022 Nov 4 Issue: 10 Pages: 1014-1014
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2022.10.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multicenter, retrospective, observational study for the Treatment Pattern of systemic corticoSTERoids for relapse of non-infectious uveitis accompanying Vogt-Koyanagi-Harada disease or sarcoidosis (2022)
  • Author(s): Namba Kenichi、Takase Hiroshi、Usui Yoshihiko、Nitta Fumihiko、Maruyama Kazuichi、Kusuhara Sentaro、Takeuchi Masaki、Azumi Atsushi、Yanai Ryoji、Kaneko Yutaka、Hasegawa Eiichi、Nakai Kei、Tsuruga Hidekazu、Morita Kazuo、Kaburaki Toshikatsu
  • Journal Title: Japanese Journal of Ophthalmology Volume: 66 Issue: 2 Pages: 130-141
  • DOI: 10.1007/s10384-021-00897-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-TNF-α Therapy for Refractory Uveitis Associated with Beh&#231;et's Syndrome and Sarcoidosis: A Single Center Study of 131 Patients (2021)
  • Author(s): Kunimi K, Usui Y, Asakage M, Maehara C, Tsubota K, Mitsuhashi R, Umazume A, Kezuka T, Sakai JI, Goto H.
  • Journal Title: Ocul Immunol Inflamm Volume: in press Issue: 1 Pages: 223-230
  • DOI: 10.1080/09273948.2020.1791346
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 緑内障における前房水と虹彩を用いたメタボローム解析 (2023)
  • Author(s): 脇田遼、臼井嘉彦、禰津直也、富田淳美、相田泰子、山川直之、杉本昌弘、後藤浩
  • Organizer: 第127回日本眼科学会総会
• [Presentation] 硝子体網膜リンパ腫の硝子体液と血清中における細胞外小胞中の網羅的microRNA解析 (2023)
  • Author(s): 小松紘之、臼井嘉彦、吉岡裕亮、朝蔭正樹、菅原莉沙、山川直之、落谷孝広、後藤浩
  • Organizer: 第127回日本眼科学会総会
• [Presentation] 硝子体を用いたRNA-seqによる硝子体網膜リンパ腫とサルコイドーシスの比較検討 (2023)
  • Author(s): 朝蔭正樹、臼井嘉彦、坪田欣也、山川直之、馬詰和比古、後藤浩
  • Organizer: 第127回日本眼科学会総会
• [Presentation] 眼炎症性疾患のロングリードシーケンスによる迅速なメタゲノム解析 (2023)
  • Author(s): 小柳俊人、佐治木愛、牛田宏昭、小松紘之、鈴村文那、山田和久、川部満希、川野健一、兼子裕規、臼井嘉彦、後藤浩、西口康二
  • Organizer: 第127回日本眼科学会総会
• [Presentation] 硝子体網膜リンパ腫におけるメソトレキセート治療前後の前房水メタボローム解析 (2023)
  • Author(s): 柏木郁海、脇田遼、臼井嘉彦、杉本昌弘、後藤浩
  • Organizer: 第40回日本眼腫瘍学会
• [Presentation] 「継承と創造、そして未来へー網脈絡膜疾患」ぶどう膜炎研究のあたらしい流れ (2022)
  • Author(s): 臼井嘉彦
  • Organizer: 第76回日本臨床眼科学会
  • Invited
• [Presentation] 眼サルコイドーシスの硝子体液および血清中における細胞外小胞中の網羅的microRNA解析 (2022)
  • Author(s): 小松紘之、臼井嘉彦、後藤浩
  • Organizer: 第55回日本眼炎症学会
• [Presentation] Machine Learning-Based Diagnosis of Uveitis Using Routine Peripheral Blood Test Data (2022)
  • Author(s): Tsubota K, USUI Y, NEZU N, GOTO H.
  • Organizer: American Academy of Ophhtalmology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 血清を用いた眼サルコイドーシスのプロテオミクス解析 (2022)
  • Author(s): 小松紘之、臼井嘉彦、山川直之、後藤浩
  • Organizer: 第76回日本臨床眼科学会
• [Presentation] 前房水中の免疫液性因子に採血データを加えた機械学習による眼疾患の診断予測 (2022)
  • Author(s): 菅原莉沙、臼井嘉彦、禰津直也、脇田遼、小松紘之、後藤浩
  • Organizer: 第３回日本AI学会