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視神経障害における軸索再生を妨げない軸索保護経路の解明

Research Project

Project/Area Number 22K09843
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 56060:Ophthalmology-related
Research InstitutionSt. Marianna University School of Medicine

Principal Investigator

北岡 康史  聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (10367352)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywordsオートファジー / AMPK / 緑内障 / nicotinamide / neurofilament / 軸索保護 / 軸索再生 / P70S6K / Raptor / ROCK阻害剤 / Nicotinamide
Outline of Research at the Start

緑内障の軸索変性には、タンパク質の恒常性維持を担うオートファジー機能の低下が関与していると考えられる。そこでmTORの阻害剤が検討されるが、mTORには軸索再生促進作用もあることから、mTOR阻害が最善であるとはいえない。研究代表者はオートファジー活性による軸索保護の研究を行ってきたが、その過程でp62/SQSTM1抑制につながるオートファジー活性経路でもmTORに影響を与えない経路の存在に気付いた。本研究ではmTOR非依存性のオートファジー活性化の分子機序を明らかにし、軸索保護と軸索再生促進の両方に作用する、緑内障性視神経症への根本治療法導入につながる研究成果を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

視神経軸索障害モデルとして高眼圧モデルも検討した。高眼圧モデルラットの視神経軸索数は従来我々が確立したプラスチック切片をparaphenylene-diamineで染色しソフトウェアでの定量を行った。India ink前房内投与後アルゴンレーザー施行により、高眼圧群を作成し、高眼圧後3週間で、視神経軸索数は有意に減少した。この時、nicotinamide riboside内服投与群も作成した。Nicotinamide riboside内服投与群では軸索減少が有意に抑制された。この視神経軸索保護に加え、網膜内の神経線維の評価も、網膜フラットマウントのneurofilament免疫染色で行った。この免疫染色のintensityをソフトウェアで解析し、高眼圧での有意な低下は、nicotinamide riboside内服により有意に抑制された。この時内服群の眼圧は高いままであり、軸索保護には眼圧以外の要素の関与が考えられた。視神経をサンプルにウエスタンブロットを施行し、リン酸化AMPKを評価したが、内服群で有意に上昇していた。リン酸化AMPKの局在を免疫組織染色で検討した。視神経のneurofilamentとリン酸化AMPKは共存していた。さらにnicotinamide adenine dinucleotideの含有量をassay kitで検討した。これは当初視神経サンプルでトライしたが、サンプル量が少なすぎで失敗に終わった。しかしながら、網膜をサンプルにして再トライし、定量に成功した。Nicotinamide riboside内服群では、コントロール群に比して、nicotinamide adenine dinucleotide量が網膜で有意に増加していた。今回リン酸化AMPKが上昇していることが新たに判明した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上記を論文化することができた。またオートファゴソームのbiosynthesisも電顕で検討し、論文化することができた。

Strategy for Future Research Activity

ROCK阻害剤や他の緑内障点眼薬によるリン酸化AMPKの変化も検討し、また引き続きmTORへの影響も検討したい。mTORの把握のためリン酸化p70S6Kやリン酸化Raptorの蛋白発現を検討したい。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Axonal Protection by Oral Nicotinamide Riboside Treatment with Upregulated AMPK Phosphorylation in a Rat Glaucomatous Degeneration Model2023

    • Author(s)
      Arizono I, Fujita N, Tsukahara C, Sase K, Sekine R, Jujo T, Otsubo M, Tokuda N, Kitaoka Y
    • Journal Title

      Curr Issues Mol Biol

      Volume: 45 Issue: 9 Pages: 7097-7109

    • DOI

      10.3390/cimb45090449

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Molecular aspects of optic nerve autophagy in glaucoma2023

    • Author(s)
      Kitaoka Y, Sase K.
    • Journal Title

      Mol Aspects Med

      Volume: 94 Pages: 101217-101217

    • DOI

      10.1016/j.mam.2023.101217

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inhibition of p38 ameliorates axonal loss with modulation of autophagy in TNF-induced optic nerve damage2023

    • Author(s)
      Sase K, Tsukahara C, Fujita N, Arizono I, Otsubo M, Kitaoka Y
    • Journal Title

      Int Ophthalmol

      Volume: in press Issue: 9 Pages: 3067-3074

    • DOI

      10.1007/s10792-023-02706-1

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 高眼圧モデルにおけるnicotinamide riboside (NR)経口投与による軸索保護効果の検討2023

    • Author(s)
      有薗生吹、佐瀬佳奈、塚原千広、藤田直輝、大坪瑞希、関根伶生、重城達哉、徳田直人、北岡康史
    • Organizer
      第34回日本緑内障学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Nicotinamide ribosideの軸索保護効果のSIRT1阻害剤による抑制2023

    • Author(s)
      北岡康史、塚原千広、藤田直輝、有薗生吹、大坪瑞希、佐瀬佳奈
    • Organizer
      第43回日本眼薬理学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] オートファジーと軸索変性2022

    • Author(s)
      北岡康史
    • Organizer
      第33回日本緑内障学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] TNF誘発視神経障害におけるネタルスジルのオートファジー関連因子の検討2022

    • Author(s)
      北岡康史、塚原千広、藤田直輝、有薗生吹、佐瀬佳奈
    • Organizer
      第43回日本臨床薬理学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ULKと高眼圧モデル2022

    • Author(s)
      北岡康史、藤田直輝、塚原千広、有薗生吹、佐瀬佳奈
    • Organizer
      第42回日本眼薬理学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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