| Project/Area Number |
22K09900
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57010:Oral biological science-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
舩橋 誠 北海道大学, 歯学研究院, 教授 (80221555)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
乾 賢 北海道大学, 歯学研究院, 准教授 (40324735)
吉澤 知彦 北海道大学, 歯学研究院, 助教 (70825744)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 悪心 / 最後野 / 迷走神経 / シスプラチン / エメチン / ラット / ゲーピング / CTA / 嘔吐 / 孤束核 / 条件付け味覚嫌悪 / 味覚反応試験 / 忌避行動 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究の最大の問いは，「腹部が気持ち悪いという心の動きである悪心と胃の内容物を吐くという反射的な運動である嘔吐が起こる中枢神経の仕組みが異なっている可能性」についてである。これは，ガン化学療法における予期性悪心・嘔吐の機序の解明や，条件付け悪心誘発の中枢機序解明と治療法の確立につながる。悪心を感じても嘔吐しない場合もあり，悪心と嘔吐を区別して発現機序を解明できれば新たな概念を作ることができる。さらに，悪心と嘔吐の新たな制御方法の創出に道を開くことができる。さらに，条件付け悪心を誘発する中枢機序が解明できれば，神経性無食欲症の発症機序の解明や摂食障害の新たな治療法の開発にも繋がる可能性がある．
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| Outline of Annual Research Achievements |
エメチンは吐根の根に含まれるアルカロイドで、急性の悪心・嘔吐を誘発する。一方、抗悪性腫瘍薬のシスプラチンは副作用として、急性、遅延性および予期性の悪心・嘔吐を誘発する。エメチンもシスプラチンも腹腔内投与により内臓不快感を誘発し、サッカリンの甘味を条件刺激として味覚条件付け実験を行うと、条件付け後に再呈示したサッカリンを忌避してその摂取量が有意に減少する。サッカリンの甘味はラットにとっては本来好ましい味と認識され、条件付けを行わず自由摂取させるとサッカリン摂取量は徐々に増加する。条件付けによりサッカリン摂取量を減少させる要因には、甘味再摂取時に条件付け悪心が起こることや、その他の空間や実験条件などの文脈的条件付けによるものも想定される。条件付け悪心が起こる場合は、単に条件付け味覚忌避が起きたのではなく、条件付け味覚嫌悪も起きている。一方、サッカリン再摂取時に条件付け悪心は惹起されないでサッカリン摂取量が減少する場合は、条件付け味覚忌避だけが生じている。エメチンとシスプラチンによる条件付けで、ラットが味覚嫌悪記憶を獲得するか否かを明らかにした先行研究はなく、全く不明であった。そこで我々は、条件付け悪心の指標となるラットのゲーピング反応（口を大きく開けて、下顎切歯全体が露出している状態で、サッカリン溶液を吐き出す行動）を記録し解析を行った。味覚条件付け後にサッカリンを口腔内へ再投与する実験結果の解析を行った結果、エメチンおよびシスプラチン誘発の味覚条件付け後に、サッカリンを口腔内へ再投与すると、ゲーピング反応の回数が大幅に増加することが分かった。これにより、エメチンおよびシスプラチンは条件付け味覚忌避と条件付け味覚嫌悪の両方を誘発することが確定できた。これらの研究成果を、日本生理学会、歯科基礎医学会、米国神経科学学会で発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
悪心が条件付け味覚嫌悪を誘発する無条件刺激となることから、条件付け味覚嫌悪の獲得および持続時間を、悪心誘発の有無および重症度の指標として実験を遂行し、着実にデータを得ている。また、味覚反応試験を用いてゲーピング反応を記録し解析することで、条件付け悪心の有無を確定する実験系を確立した。これらの実験系に、脳の局所破壊や迷走神経切除術などを組み合わせることで、悪心が摂食・飲水行動を変容させるメカニズム解明に有効なデータを確実に取得することができている。各種制吐剤の条件付け悪心抑制効果についても、パイロットデータを得ている。さらに、悪心誘発の摂食行動への影響についても、甘味飼料を自作して、独自の条件付け実験方法を試行錯誤の末にほぼ確立できた。ゲーピング行動を解析した研究結果はPhysiology & Behavior 269 (2023) 114278に掲載された。現在、次の研究成果報告のために論文を執筆中である。以上の経過に鑑みて、本研究課題は概ね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
シスプラチン誘発条件付け味覚嫌悪が起こる機序ならびに、条件付け悪心が生じる機序をさらに深く調べるために、最後野破壊、迷走神経切除を行ったラットを用いて行動実験を行う。また、条件付け悪心誘発に対するデキサメタゾン投与、オンダンセトロン（5-HT3受容体阻害薬）投与、マロピタント（NK1受容体阻害薬）投与、イバブラジン塩酸塩錠（Hチャネル阻害薬）投与の効果を調べる。さらに、悪心誘発により条件付けられた味覚の連合記憶が、渇きと空腹感に抗って、本来好ましい味の甘味溶液や甘味飼料の摂取を忌避するメカニズムにアプローチすることを計画している。嘔吐しないラットの特性を生かして、悪心誘発による食行動変容の機序を少しずつ明らかにできている。条件付け悪心は摂食障害の重要な原因のひとつと考えられるため、本実験系を利用して、新たな食材を摂取することによる記憶の塗り替えを、摂食障害治療に応用できないか考えている。
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