妊娠母体栄養が定義する肥満素因と肥満症多様性の経世代エピゲノム解析

• Project/Area Number: 22K09914
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 57010:Oral biological science-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 安河内 友世 (川久保友世) 九州大学, 歯学研究院, 准教授 (70507813)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: エピゲノム / DOHaD / 栄養 / エネルギー代謝 / 肥満

Outline of Research at the Start

近年、肥満に伴う生体反応の多様性が認められており、症状が顕在化している個体およびその集団だけで病態の因果を理解することに限界が生じている。
申請者は現在までに、妊娠期に過栄養または食餌性葉酸欠乏を負荷した母体の産仔はいずれも肥満感受性が上昇し、ゲノムには共通する特定のDNAメチル化変化が生じていること、しかし、顕在化する耐糖能障害の誘因や、肝・脂肪の組織像、血清脂質パラメータは異なることを見出している。
そこで、本研究では、肥満感受性を決定する経世代エピゲノム変化の同定と、その検証を行い、母体の栄養（因）と仔の疾患発症素因（果）の因果関係の分子基盤について科学的に実証し、肥満症多様性の謎に迫る。

Outline of Annual Research Achievements

現在、世界の肥満者総数は19億人を超え、その数は年々増加し、合併症発症や医療費増大などの問題が生じている。そのような中、申請者は現在までに、妊娠期に過栄養または食餌性葉酸欠乏を負荷した母体の産仔はいず れも肥満感受性が上昇し、ゲノムには共通する特定のDNAメチル化変化が生じていること、 しかし、顕在化する耐糖能障害の誘因や、肝・脂肪の組織像、血清脂質パラメータは異なる ことを見出している。そこで、本研究では、肥満感受性を決定する経世代エピゲノム変化の同定と、その検証を行い、 母体の栄養と仔の疾患発症素因の因果関係について総合的に理解することを目的として、解析を進めている。
本研究課題の初年度は、まず、妊娠母体への各種食餌（高カロリー、各種ビタミンの過不足）の負荷を行い、その産仔について、離乳直後から食餌性肥満誘発を行い、肝・脂肪組織の組織学的解析、エピゲノム解析（特に、DNAメチル化解析）、糖・脂質代謝パラメータ解析を行い、母親の妊娠期栄養成分による産仔の肥満感受性への影響を解析した。
特に、産仔のエネルギー代謝関連臓器における網羅的DNAメチル化解析は、母親の栄養の影響のみを受けている最終地点として離乳時に行い、肥満が十 分に顕在化してくる3ヶ月齢において、そのメチル化変化とそれに 伴う遺伝子発現変化が残存している遺伝子を抽出した。また、それらの中で、肥満が顕在化している産仔群に共通したDNAメチル化異常を抽出し、プロモーター領域にDNAメチル化異常が生じている遺伝子について、肥満感受性の関与があるか解析を進めた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究遂行、研究成果発表について、当初の予定通り進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、胎内栄養環境がエピゲノムにより臓器の質を決定していること、また、 肥満の顕在化には共通する特定の経世代エピゲノム変化が必要であることを明らかにする。

Research Products

• [Int'l Joint Research] シンガポール国立大学(シンガポール)
• [Int'l Joint Research] 国立台湾大学(その他の国・地域)
• [Journal Article] Id4 modulates salivary gland homeostasis and its expression is downregulated in IgG4-related disease via miR-486-5p (2023)
  • Author(s): 1.Hayashi Y, Kimura S, Yano E, Yoshimoto S, Saeki A, Yasukochi A, Hatakeyama Y, Moriyama M, Nakamura S, Jimi E, Kawakubo-Yasukochi T.
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta Mol Cell Res Volume: 1870(2) Issue: 2 Pages: 119404-119404
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2022.119404
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 唾液腺恒常性維持におけるId4の役割と唾液腺疾患への関与 (2023)
  • Author(s): 林慶和、木村宗惟、吉本尚平、矢野恵奈、自見英治郎、安河内（川久保）友世
  • Organizer: 第128回日本解剖学会総会
• [Presentation] The role of Id4 in salivary gland and its involvement in the pathology of IgG4-related disease (2022)
  • Author(s): Kimura S, Hayashi Y, Yano E, Saeki A, Yasukochi A, Moriyama M, Nakamura S, Jimi E, Kawakubo-Yasukochi T.
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Presentation] 妊娠母体栄養がもたらす産仔の肝グリコーゲン分解異常とオステオカルシンによる回避 (2022)
  • Author(s): 安河内（川久保）友世、矢野恵奈、木村宗惟、溝上顕子、林慶和、安河内篤、中村誠司、自見英治郎、平田雅人
  • Organizer: 第9回日本DOHaD学会
• [Presentation] がん進展におけるイタコン酸の役割 (2022)
  • Author(s): 佐伯彩華、林慶和、自見英治郎、安河内（川久保）友世
  • Organizer: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 唾液腺におけるId4の役割と病態への関与 (2022)
  • Author(s): 木村 宗惟、林慶和、佐伯彩華、安河内篤、中村誠司、自見英治郎、安河内（川久保） 友世
  • Organizer: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] Physiological and Pathological Roles of Inhibitor of Differentiation 4 in the Salivary Gland (2022)
  • Author(s): Kimura S, Kawakubo-Yasukochi T, Hayashi Y, Yano E, Moriyama M, Nakamura S, Jimi E.
  • Organizer: The 5th KOB OBT joint international symposium
  • Int'l Joint Research