妊娠母体栄養が定義する肥満素因と肥満症多様性の経世代エピゲノム解析

• Project/Area Number: 22K09914
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 57010:Oral biological science-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 安河内 友世 (川久保友世) 九州大学, 歯学研究院, 准教授 (70507813)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: DOHaD / エネルギー代謝 / エピゲノム / 栄養 / 肥満

Outline of Research at the Start

近年、肥満に伴う生体反応の多様性が認められており、症状が顕在化している個体およびその集団だけで病態の因果を理解することに限界が生じている。
申請者は現在までに、妊娠期に過栄養または食餌性葉酸欠乏を負荷した母体の産仔はいずれも肥満感受性が上昇し、ゲノムには共通する特定のDNAメチル化変化が生じていること、しかし、顕在化する耐糖能障害の誘因や、肝・脂肪の組織像、血清脂質パラメータは異なることを見出している。
そこで、本研究では、肥満感受性を決定する経世代エピゲノム変化の同定と、その検証を行い、母体の栄養（因）と仔の疾患発症素因（果）の因果関係の分子基盤について科学的に実証し、肥満症多様性の謎に迫る。

Outline of Annual Research Achievements

前年度に行った妊娠母体への各種食餌(高カロリー、各種ビタミンの過不足)の負荷による産仔の肝・脂肪組織の組織学的解析、エピゲノム解析、糖・脂質代謝パラメータ解析について、母体のエネルギー代謝各種パラメータとの解析比較を行った。
特に、網羅的DNAメチル化解析と肥満の経過の結果をふまえて、過栄養の妊娠母体の産仔で共通している肥満感受性エピゲノム変化、それに伴う遺伝子発現変化を同定した。体組成については、実験動物用の体組成計にて、 生存状態で体内水分量、脂肪量、除脂肪量、細胞内液量・細胞外液量をインピーダンスデー タにより測定・解析した。産仔のエネルギー代謝関連臓器における網羅的DNAメチル化解析は、母親の栄養の影響のみを受けている最終地点として離乳時(24日齢)に行い、肥満が十分に顕在化してくる3ヶ月齢において、そのメチル化変化(主に高メチル化状態)とそれに 伴う遺伝子発現変化が残存している遺伝子を抽出した。
それらの各種遺伝子について、主に培養細胞（肝:Hepa1c1c7細胞;脂肪:3T3-L1細胞）を用いて、同定した肥満感受性遺伝子を過剰発現あるいは発現抑制することで、糖・脂質代謝の挙動を追跡し、当該遺伝子のゲノム制御のみで肥満素因・肥満症進行、エネルギー代謝異常の表現型との紐付けができるのか解析を開始した。その結果、肥満感受性やエネルギー代謝異常への感受性が、特定の複数の遺伝子の経世代エピゲノム変化、およびそれに伴う遺伝子発現変動に依存している可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通り、順調に実験を進められている。

Strategy for Future Research Activity

今年度に抽出・同定した各種肥満感受性（候補）遺伝子について、培養細胞を用いた実験を進めることで、当該遺伝子のゲノム制御のみで肥満素因・肥満症進行、エネルギー代謝異常の表現型との紐付けができるのか詳細な解析を行う。また、同定した肥満感受性遺伝子が出生後に脱メチル化されることで体脂肪の増加が軽減されるかどうか検討する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 国立台湾大学(その他の国・地域)
• [Int'l Joint Research] シンガポール国立大学(シンガポール)
• [Int'l Joint Research] シンガポール国立大学(シンガポール)
• [Int'l Joint Research] 国立台湾大学(その他の国・地域)
• [Journal Article] Effects of Maternal Nutrition on Oral Health in Offspring (2023)
  • Author(s): Kawakubo-Yasukochi Tomoyo、Hayashi Yoshikazu、Hirata Masato
  • Journal Title: Current Oral Health Reports Volume: 10 Issue: 3 Pages: 69-74
  • DOI: 10.1007/s40496-023-00338-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Id4 modulates salivary gland homeostasis and its expression is downregulated in IgG4-related disease via miR-486-5p (2023)
  • Author(s): 1.Hayashi Y, Kimura S, Yano E, Yoshimoto S, Saeki A, Yasukochi A, Hatakeyama Y, Moriyama M, Nakamura S, Jimi E, Kawakubo-Yasukochi T.
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta Mol Cell Res Volume: 1870(2) Issue: 2 Pages: 119404-119404
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2022.119404
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Pathophysiological role of Id4 for salivary gland homeostasis and IgG4-related diseases (2024)
  • Author(s): Yoshikazu Hayashi, Soi Kimura, Ena Yano, Shohei Yoshimoto, Ayaka Saeki, Teppei Yasukuni, Atsushi Yasukochi, Yuji Hatakeyama, Masato Hirata, Eijiro Jimi, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi
  • Organizer: 8th Edition of International Conference on Dentistry and Oral Health
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 創薬ターゲットとしての生体内分子ーオステオカルシンとイタコン酸ー (2023)
  • Author(s): 安河内（川久保）友世
  • Organizer: 北九州化学工学懇話会（KACE）第76回講演会
  • Invited
• [Presentation] 生活環境に起因する閉経後の骨粗鬆症やエネルギー代謝異常症の進展制御機構 (2023)
  • Author(s): 鞠超然、安河内（川久保）友世、高田、小倉綾乃、川端 由子、自見 英治郎
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] がん細胞増殖におけるイタコン酸の役割 (2023)
  • Author(s): 佐伯彩華、林慶和、吉本尚平、畠山雄次、平田雅人、自見英治郎、安河内（川久保）友世
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] Regulation of hepatic fatty acid metabolism by Id4 (2023)
  • Author(s): Zhu R, Hayashi Y, Kimura S, Yano E, Hatakeyama Y, Hirata M, Jimi E, Lo YC, Kawakubo-Yasukochi T.
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] The role of Id4 on energy metabolism in adipose tissue and liver (2023)
  • Author(s): Zhu R, Hayashi Y, Kimura S, Hatakeyama Y, Hirata M, Jimi E, Kawakubo-Yasukochi T.
  • Organizer: 第65回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] イタコン酸によるがん細胞抗酸化システムの制御 (2023)
  • Author(s): 佐伯彩華、林慶和、吉本尚平、畠山雄次、平田雅人、自見英治郎、安河内（川久保）友世
  • Organizer: 第65回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 閉経後の骨・エネルギー代謝異常の進展を制御する環境エンリッチメント (2023)
  • Author(s): 鞠超然、安河内（川久保）友世、高田、小倉綾乃、川端由子、自見 英治郎
  • Organizer: 第65回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 九州大学歯学部・大学院歯学研究院における国際推進の取り組み (2023)
  • Author(s): 安河内（川久保）友世、自見 英治郎
  • Organizer: 日本歯科保健医療国際協力学会 歯科医学系国際協力教育促進ワークショップ
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 唾液腺恒常性維持におけるId4の役割と唾液腺疾患への関与 (2023)
  • Author(s): 林慶和、木村宗惟、吉本尚平、矢野恵奈、自見英治郎、安河内（川久保）友世
  • Organizer: 第128回日本解剖学会総会
• [Presentation] The role of Id4 in salivary gland and its involvement in the pathology of IgG4-related disease (2022)
  • Author(s): Kimura S, Hayashi Y, Yano E, Saeki A, Yasukochi A, Moriyama M, Nakamura S, Jimi E, Kawakubo-Yasukochi T.
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Presentation] 妊娠母体栄養がもたらす産仔の肝グリコーゲン分解異常とオステオカルシンによる回避 (2022)
  • Author(s): 安河内（川久保）友世、矢野恵奈、木村宗惟、溝上顕子、林慶和、安河内篤、中村誠司、自見英治郎、平田雅人
  • Organizer: 第9回日本DOHaD学会
• [Presentation] がん進展におけるイタコン酸の役割 (2022)
  • Author(s): 佐伯彩華、林慶和、自見英治郎、安河内（川久保）友世
  • Organizer: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 唾液腺におけるId4の役割と病態への関与 (2022)
  • Author(s): 木村 宗惟、林慶和、佐伯彩華、安河内篤、中村誠司、自見英治郎、安河内（川久保） 友世
  • Organizer: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] Physiological and Pathological Roles of Inhibitor of Differentiation 4 in the Salivary Gland (2022)
  • Author(s): Kimura S, Kawakubo-Yasukochi T, Hayashi Y, Yano E, Moriyama M, Nakamura S, Jimi E.
  • Organizer: The 5th KOB OBT joint international symposium
  • Int'l Joint Research