| Project/Area Number |
22K09916
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57010:Oral biological science-related
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
倉本 恵梨子 鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 助教 (60467470)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大野 幸 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (00535693)
後藤 哲哉 鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 教授 (70253458)
柏谷 英樹 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (70328376)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 痛覚 / 視床 / 青斑核 / 三叉神経節 / 三叉神経脊髄路核 / 高次視床核 / 大脳皮質第2次体性感覚野 / 島皮質 / ノルアドレナリン / 視床核 / 光遺伝学 |
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| Outline of Research at the Start |
痛みの感じ方は、気分、意欲、覚醒度といった身体内部の状態により変化する。青斑核は覚醒に働き、痛みの感度の日内変動に関与すると考えられる。青斑核の下降性痛覚抑制における作用機序はよく調べられているが、痛みが視床から皮質感覚野へと伝わる回路での痛みの調節機構は研究が進んでいない。視床―皮質回路には少なくとも2種類ある。一つは痛みを伝達・増強する回路、もう一つは痛みを抑制する回路である。2つの拮抗する視床-皮質回路が青斑核によりバランシングされ、大脳皮質において身体内部の状態に応じた痛覚の認知を生じるのではないかと仮説を立てた。本研究では青斑核による2つの視床―皮質回路のバランシング機構を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
痛みの感じ方は、気分、意欲、覚醒度といった、身体内部の状態により変化する。例えば歯痛の発生はランダムではなく、一日のうち早朝に発生頻度のピークがある。青斑核から分泌されるノルアドレナリンはニューロンを活性化し、覚醒に働くと考えられている。そして、昼行性の動物の場合、朝にノルアドレナリンの分泌量がピークを迎え、夜、睡眠をとるころに分泌量が低下するという、日内変動を示すことがわかっている。そのため、ノルアドレナリンは痛みの感度の日内変動に重要な役割を果たしていると考えられる。青斑核の下行性痛覚抑制における作用機序はよく調べられている。しかし、痛みが視床から大脳皮質感覚野へと伝わる回路での痛みの調節機構は研究が進んでいない。そこで、本研究では、三叉神経核と視床における青斑核の機能に注目して研究を実施している。
視床におけるノルアドレナリン作動性軸索終末の分布を、免疫組織学的に解析したところ、視床の亜核により、密度が異なることが明らかになった。また、軸索ブトンのサイズも異なることが分かった。ノルアドレナリン作動性軸索終末の分布密度が特に高かったのは、高次視床核に分類される、髄坂内核群であった。その一方で、中継核とよばれる、末梢からの感覚情報を大脳皮質に伝えるのが主な役割であるVPM核などは、分布密度が低いことが分かった。さらに、RT-PCR法により、視床を含む間脳に発現しているノルアドレナリン/アドレナリン受容体のサブタイプを同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究を進めていく中で、視床ニューロンの樹状突起にスパインが存在することを見出した。樹状突起スパインは、大脳皮質、海馬のニューロンの樹状突起上に豊富に存在し、シナプス可塑性を持ち、学習に重要な役割を果たしていることがわかっている。視床ニューロンの樹状突起にスパインが存在するということは、これまでほとんど報告がない。そのため、申請者はこの新規の発見について論分発表するための解析を追加し、現在投稿準備中である。そのため、当初予定していた研究計画に遅れが生じている。しかしながら本研究の当初目的であるノルアドレナリン作動性軸索による痛みの調節メカニズムに、樹状突起スパインの可塑性が重要な役割を果たしていると考えられ、より重要な研究成果が得られることが期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに、RT-PCR解析により、視床を含む間脳において発現しているノルアドレナリン/アドレナリン受容体のサブタイプを同定することができた。
また、視床ニューロンの樹状突起にスパインが存在することも明らかになった。そこで、今年度は、（１）ノルアドレナリン/アドレナリン受容体のサブタイプが、それぞれの視床の亜核において、どのように発現しているのかを、抗体を用いた免疫組織化学染色により明らかにする。アドレナリン受容体はサブタイプにより、興奮性または抑制性に働く。そのため、アドレナリン受容体のサブタイプに特異的な抗体を用いて免疫染色を行うことで、どのタイプの受容体が視床核に発現しているかを明らかにして、視床ニューロンに対する青斑核からのノルアドレナリンの作用を推定する。
（２）視床ニューロンの樹状突起に、スパインが存在することが分かったので、ノルアドレナリン作動性軸索終末が、樹状突起のシャフトにシナプス結合するのか、スパインのヘッド部分にシナプス結合するのか、それとも、シナプス結合を形成せず、ボリュームトランスミッションを行うのか、共焦点レーザー顕微鏡と透過型電子顕微鏡を用いて解析する。高次視床核の方が、中継核よりも、ノルアドレナリン作動性軸索ブトンのサイズが大きく、また密度も高いことがわかっている。そのため、亜核ごとに、シナプス結合相手の比較も行う。さらに、光遺伝学を用いてノルアドレナリン作動性軸索終末の活動を促進・抑制した場合に、スパインの密度や形態にどのような変化を生じるのか、明らかにする。
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