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GBPsによるLPS認識が歯周炎ならびに炎症性腸疾患に及ぼす病因的役割の解明

Research Project

Project/Area Number 22K09951
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
Research InstitutionAsahi University

Principal Investigator

片岡 嗣雄  朝日大学, 歯学部, 講師 (60451390)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 引頭 毅  朝日大学, 歯学部, 教授 (10360918)
森 大気  朝日大学, 歯学部, 助教 (10743544)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords歯周病原細菌 / LPS / インフラマソーム / GBPs / 炎症性腸疾患
Outline of Research at the Start

宿主細胞内に侵入するグラム陰性菌のリポ多糖(LPS)は、IFN-γが誘導する細胞内分子グアニル酸結合タンパク質(GBPs) に認識され炎症応答を起こす。本研究では、グラム陰性の歯周病原細菌のLPSがGBPsに認識されるかどうかを解明する。また、多くの炎症性腸疾患(IBD) 患者に、血中IFN-γ増加と歯周炎がみられることから、歯周炎とIBDの進行におけるGBPsの役割を解明する。

Outline of Annual Research Achievements

2023年度は、Porphyromonas gingivalis菌体から精製されたLPS(LPS-PG)のヒト細胞質内における認識に、IFN-γ誘導性因子であるグアニル酸結合タンパク質(GBPs)がどのように関与しているかについて検討した。細胞質内のLPSは、Caspase 4の活性化によって
引き起こされるnon canonicalインフラマソーム活性化経路を介してIL-18産生やパイロトーシスを誘導することが明らかになってきているが、GBPsがこの経路にどのように関与しているかについては、現在まで不明である。そこで、ヒト歯肉上皮細胞HSC-2において、siRNAを用いることによってGBPsの1つであるGBP1をノックダウンした細胞を作製し、リポフェクション試薬を用いて細胞内に導入したLPS-PGに対する応答の変化を調べた。その結果、siRNAの導入によってHSC-2におけるGBP1の発現がほぼ完全に抑制されたこと、そして、そのノックダウン細胞ではIFNγによるプライミングを行っても、細胞内LPS-PGによるIL-18産生とパイロトーシス誘導がほぼ完全に阻害されたことが示された。そして、HSC-2をCaspase 4阻害剤Z-LEVD-FMKで処理すると、IFNγによるプライミングを行っても、細胞内導入LPS-PGによるIL-18産生とパイロトーシス誘導がほぼ完全に阻害されたことも示された。以上の実験結果から、細胞内LPS-PGは、IFNγプライミングで誘導されるGBP1を介してCaspase 4を活性化し、炎症応答を誘導することが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ヒト歯肉上皮細胞に効率的にsiRNAを導入する方法について試行錯誤を続けていたが、様々な試薬と実験条件下で実験を繰り返した結果、現在では安定した実験結果が得られている。その試行錯誤に時間を費やしたが、現在では細胞内LPS-PGの認識機構について解析が進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

2024年度はまず、ヒト歯肉上皮細胞においてIFN-γのプライミングで誘導されるGBPsが、Caspase 4活性化を介して細胞質内LPS-PGの認識に関与していることを複数の実験データにより確実に明らかにする。そして、炎症性腸疾患(IBD)と細胞質内LPS-PG認識の関係性を明らかにするために、3%デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)水溶液を投与して作製したIBDモデルマウスでLPS-PGによる歯周炎を誘発し、GBPsの発現やCaspase 4の活性化がIBD増悪に関与しているかどうかを検討する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Effect of NLRP3 deficiency on cytotoxic and IL-1β-producing activities of synthetic candidalysin peptide2023

    • Author(s)
      Mori Taiki、Kataoka Hideo、Into Takeshi
    • Journal Title

      Journal of Oral Biosciences

      Volume: 65 Issue: 4 Pages: 287-292

    • DOI

      10.1016/j.job.2023.08.007

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Role of LL-37 in Oral Bacterial DNA Accumulation in Dental Plaque2023

    • Author(s)
      Tanabe G.、Mori T.、Araki M.、Kataoka H.、Into T.
    • Journal Title

      Journal of Dental Research

      Volume: 103 Issue: 2 Pages: 177-186

    • DOI

      10.1177/00220345231210767

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] カンジダリシンの生理活性におけるNLRP3インフラマソーム経路の関与について.2023

    • Author(s)
      森 大気, 片岡 嗣雄, 田邊 元, 引頭 毅
    • Organizer
      第65回 歯科基礎医学会 学術大会ならびに総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 抗菌ペプチドLL-37は歯垢中に口腔内細菌DNAを堆積させる.2023

    • Author(s)
      田邊 元, 森 大気, 荒木 美穂, 片岡 嗣雄, 引頭 毅
    • Organizer
      第65回 歯科基礎医学会 学術大会ならびに総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 歯周病原細菌由来LPSの細胞内認識機構の解析2022

    • Author(s)
      片岡 嗣雄
    • Organizer
      第65回歯科基礎医学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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