| Project/Area Number |
22K10001
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57030:Conservative dentistry-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
岡信 愛 広島大学, 病院(歯), 歯科診療医 (00806581)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松田 真司 広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (30611321)
水野 智仁 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (60325181)
横崎 恭之 広島大学, 医系科学研究科(医), 研究員 (80210607)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 薬物性歯肉増殖症 / 特発性歯肉線維腫症 / インテグリン / 線維化 |
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| Outline of Research at the Start |
薬物性歯肉増殖症は、歯肉に線維性の増殖を引き起こす特定の薬物の副作用で、原因薬物の中止がしばしば困難である。申請者は本疾患の新規治療法開発のために、マウスモデルを樹立し（Okanobu et al.,2017）、発症に関わる転写関連因子を同定した。また分担者横崎らは、線維化疾患の治療法開発に向け、新規にα8β1およびα11β1中和抗体を作製し、肝線維化の改善効果を確認した（Nishimichi et al., 2021）。
本研究ではこれらの抗体を用い、これまでに薬物性歯肉増殖症研究で得られた申請者の知見と合わせ、「Integrin α8, α11が薬物性歯肉増殖症に関与しているか」を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
シクロスポリン誘導性の歯肉増殖症マウスモデル（Drug-induced gingival overgrowth; DIGO) とシクロスポリンを作用させたヒト線維芽細胞それぞれにおいてインテグリンα8、標的分子Xと１型コラーゲンなど線維化マーカーのRNAの発現上昇を確認した。
インテグリンα8、標的分子Xの役割を明らかにするために、中和抗体を用いて治療マウスモデルを作製しin vivoにて実験を行った。（インテグリンα8中和抗体：YZ3、標的分子中和抗体：Y、コントロール中和抗体：HKSP84）中和抗体によって歯肉増殖が抑制されるのをGingival overgrowth degree(GOD)にて確認した。シリウスレッド染色によりコラーゲン生成が減少したのを確認した。中和抗体Yにおける治療マウスモデルの歯肉を採取しRNAの発現を確認した。コントロール中和抗体と比較して１型コラーゲン、acta2の発現が抑制された。
シクロスポリンが標的分子Xを発現するメカニズムを確認するために、RNA-Seq(BIG)を行った。シクロスポリンによって様々な遺伝子の変動がおき、その中で小胞体ストレスに関連する遺伝子群の発現の上昇を認めた。標的分子X発現におけるシクロスポリン誘発性小胞体ストレスの役割を明らかにするためにin vitroにて実験を行ったシクロスポリンを作用させたヒト線維芽細胞において小胞体ストレスのマーカーであるCHOP、ATF4のRNA発現が上昇するのを確認した。またタンパク質レベルにおいても上昇が確認できた。また小胞体ストレスを誘導する薬剤であるツニカマイシンを用いて実験を行った。ヒト線維芽細胞にツニカマイシンを作用させ標的分子X、ACTA2のRNAの発現の上昇を確認した。
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