| Project/Area Number |
22K10119
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
水田 邦子 広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (40432679)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
飛梅 圭 広島大学, 医系科学研究科(歯), 准教授 (40350037)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | ANO5 / GDD / TMEM16E |
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| Outline of Research at the Start |
10回膜貫通分子であるTMEM16E/ANO5のヘテロ変異が、稀な骨系統疾患である顎骨骨幹異形成症（GDD）を発症させるとされてきたが、その発症機構はいまだ解明されていない。
GDDは顎骨の骨性異形成症、四肢の易骨折性、長管骨骨幹部皮質の肥厚を臨床的特徴とする。なかでも、顎骨の骨性異形成症は時にアグレッシブな腫瘍性の増殖を呈することがあり、この骨リモデリング異常にはTMEM16Eミスセンス変異とは別の因子の関与が予測される。本研究では， RNAシークエンスによる遺伝子発現量の解析などの網羅的解析により、骨リモデリング異常に関わる標的遺伝子を抽出し、GDD発症のbiologyを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、顎骨骨幹異形成症（GDD）患者において高発現が認められる新規ノンコーディングRNA（ncRNA）を同定し、その機能解析を通じて、GDDにおける病態形成メカニズムの解明を目的とした。
これまで、GDDでは変異したTMEM16E遺伝子に由来する異常なTMEM16Eタンパク質の蓄積により、細胞増殖が促進される一方で、細胞分化が抑制されることで顎骨病変が形成されると考えられてきた。しかしながら、GDDの発症機構の全容は未だ十分に解明されていないのが現状である。
本研究の過程で、EMT（上皮間葉移行）を誘導した細胞株クローンにおいて、TMEM16Eが存在する染色体領域に特異的にncRNAの発現が誘導される現象を偶然発見した。ノンコーディングRNAはタンパク質をコードしないRNAであるが、近年の研究により、多様な生理機能に関与し、各種疾患の発症にも寄与していることが明らかになりつつある。特に、GDDに関連する疾患遺伝子座位において、間葉系細胞に特異的に発現が上昇するncRNAの存在は、本疾患の病態解明に向けた新たな視点を提供するものと考えられる。
GDD（顎骨骨幹異形成症）患者の顎骨病変部より樹立した細胞株を用いて、次世代シークエンシングによる網羅的遺伝子発現解析を実施し、GDD患者に特異的な発現変化を示す遺伝子の同定を試みている。本研究では、GDD患者において高発現が認められる新規ノンコーディングRNA（ncRNA）を切り口として、骨代謝に関与する新たな制御シグナルの解明を通じて、病因の一端の理解および将来的な治療法の開発への展開を目指している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
GDD病態（顎骨に生じる硬組織形成性の線維性病変）を引き起こすメカニズムの解明を目的として、GDD患者に特異的に高発現する新規ncRNAの機能解析に着手している段階であるが、現時点では、GDD特異的な発現変化を示す遺伝子の抽出には至っていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、GDD（顎骨骨幹異形成症）患者の顎骨病変部から樹立した細胞株と、さまざまな細胞株および健常組織の公開されたトランスクリプトーム情報との比較を行い、GDD患者に特異的に発現変化が認められる遺伝子を抽出することを目指している。得られたデータに基づき、in vitroにおける機能解析を実施し、細胞の分化および増殖活性化の制御機構における候補分子の役割を明らかにする予定である。
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