| Project/Area Number |
22K10142
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
前田 茂 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50253000)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松村 朋香 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (40527066)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 認知機能低下 / 全身麻酔 / 脳虚血 / 炎症 / 術後認知機能低下 / 周術期管理 / デクスメデトミジン |
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| Outline of Research at the Start |
高齢者では若年者と比較して，全身麻酔下での手術後に認知機能が低下する可能性が高い。われわれはかねてよりこの問題に着目し，手術に伴う組織の炎症と脳虚血が関連して認知機能の低下につながるのではないかと考えた。そこで，炎症と脳虚血を実験動物と培養細胞で再現し，動物を使った認知機能の評価と組織染色によるアポトーシスを指標として，デクスメデトミジンの脳保護効果を調べるとともに，デクスメデトミジンの作用機序として，アドレナリンの受容体の１つとイミダゾリン受容体の役割を調べる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
社会の高齢化と医療の進歩により，高齢患者の全身麻酔下手術が近年著しく増加している。そのような状況の中で解決できていない問題が，術後認知機能低下(POCD: postoperative cognitive decline)である。POCDのリスクファクターは高齢，術前からの認知機能低下，脳血管障害の既往，長時間手術，脳内の炎症反応などが知られているが，POCDの要因は単一ではなく，複数因子の相互作用によるものと考えられている。現在のところPOCDの動物モデルとして確立されたものはなく，そのためPOCDの機序解明も進んでいない。そこで，本研究の目的は術後認知機能異常モデルを作成し，その病態成立の機序を調べることである。
私はPOCDが全身麻酔中の血圧低下に伴う一過性脳虚血と，手術侵襲による末梢組織の炎症反応の中枢神経系の炎症の相互作用によりもたらされるという仮説を立て，今年度はマウスを使ったモデルを作成して代表的な認知機能として記憶に与える影響を調べた。記憶の評価方法としては，最も高い頻度で行われているモリス水迷路を用いた。8週齢のC57BL6J雄マウスを用いて，手術前に5日間連続してモリス水迷路の訓練を行った。訓練後に全身麻酔下で5分間の左総頸動脈結紮と0.1 mg/kgのLPS腹腔内投与を同時に行なった。手術の2日後にモリス水迷路を行い記憶を評価した。
その結果5日間の訓練により，記憶が強化されていることがわかった。そして一過性脳虚血と軽微な末梢の炎症反応により，目標とする台を探す効率が低下する傾向にあることがわかった。この結果から今回用いた5分間の片側の総頸動脈の結紮と0.1 mg/kgのLPS腹腔内投与の組み合わせにより，認知機能が低下する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度実施することができたbehaviorは設備だけでなく訓練に時間を要するなどの負担が多く，なかなか実施することが困難な状況が続いていた。それが実施することができた意義は大きく，実際にわれわれが作成したモデルで記憶力が減退している可能性が示された意義は大きい。しかし，サンプルの解析までは進められておらず，当初の計画以上の進展とは言い難い。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は今回報告したbehariorの結果を増やす予定である。また脳組織の解析として炎症反応を調べる場合には，手術から6時間後に脳サンプルを取り出す。またTUNEL染色などのアポトーシス関連の解析のためには，手術から1週間程度で脳を取り出し切片を作成する。また，タンパク抽出からウエスタンブロットをおこなう。また組織からmRNAを抽出し，PCRを行う。
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