• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

ミトコンドリアを標的としたフェロトーシス誘導による治療抵抗性がん克服への挑戦

Research Project

Project/Area Number 22K10151
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
Research InstitutionKagoshima University

Principal Investigator

富田 和男  鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 講師 (60347094)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 桑原 義和  東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (00392225)
五十嵐 健人  鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 助教 (00822876)
佐藤 友昭  鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 教授 (10284887)
栗政 明弘  東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (80343276)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsミトコンドリア / フェロトーシス / がん / 脂質過酸化 / 過酸化水素 / 酸化ストレス / 放射線・薬物抵抗性 / リポキシゲナーゼ / 放射線治療抵抗性
Outline of Research at the Start

本研究は、主たる鉄利用細胞内小器官で活性酸素の最大の発生源であるミトコンドリアを標的とし、フェロトーシスを誘導することで、放射線・薬物抵抗性が克服可能なことを世界に先駆けて証明する。具体的には、放射線に抵抗性を示すCRR細胞に対してミトコンドリア移植、解糖系の抑制、電子伝達系の活性化、リポキシゲナーゼの過剰発現などを行うことでミトコンドリア機能を活性化させ、その後放射線や過酸化水素などでフェロトーシスを誘導し、未処理と比較して、フェロトーシス誘導が起こりやすくなるか検討する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究はミトコンドリアを標的とした放射線・薬物抵抗性の克服を目的としており、子宮頸がん細胞株であるHeLaと口腔がん細胞株であるSASおよび、その治療抵抗性細胞株HeLa-R, SAS-Rを用いて解析を行っている。CRR細胞においては、ミトコンドリアの膜電位の低下や、ミトコンドリアや細胞膜の酸化を司り、活性化に鉄を要求するリポキシゲナーゼ12 (ALOX12)の発現減少が報告されているので、CRR細胞でALOX12を過剰発現しストレス添加後の細胞内過酸化水素量及び脂質の過酸化を解析した。その結果、ALOX過剰発現細胞ではストレス添加後の内在性過酸化水素量と脂質の過酸化の増大がみられ、親株でリポキシゲナーゼを阻害するとストレス処理後の内在性の過酸化水素量や脂質の過酸化が抑えられるた。また、CRR細胞では内在性の2価鉄の量が少ないことから、鉄依存性の脂質過酸化の量がリポキシゲナーゼの活性に依存しており、鉄依存性細胞死であるフェロトーシスを制御することが予想された。また、CRR細胞は放射線照射を行わないと半年から1年でその抵抗性が失われるが(NoIR細胞)、その際のミトコンドリア機能について膜電位を指標に調べたところ、CRR細胞で低下していたミトコンドリア膜電位はNo-IR細胞で回復していた。また、酸素消費量を親株、CRR細胞、No-IR細胞で比較したところ、CRR細胞で低下していた酸素消費量がNo-IR細胞で親株と同レベルに回復していた。CRR細胞では解糖系を亢進させるHIF-1の発現が上昇し、解糖系の酵素であるホスホフルクトキナーゼの発現も上昇していること、さらには培地のグルコースをガラクトースに置換すると抵抗性が失われることなどから、ミトコンドリア機能と治療抵抗性に強い関係があることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ミトコンドリアを標的とした治療抵抗性克服を目指して研究を進めているが、治療抵抗性とミトコンドリアが強く関係していることを昨年度に引き続き本年も別のアプローチにて明らかにすることが出来たため。

Strategy for Future Research Activity

放射線に抵抗性を示すCRR細胞に対してミトコンドリア移植、電子伝達系の活性化、また、ミトコンドリアをターゲットとした治療抵抗性を克服できる薬物候補 として挙げられるメトホルミンや牛車腎気丸などの効果についてフェロトーシスを指標に検討する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 7 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 8 results) Presentation (3 results)

  • [Int'l Joint Research] ニューサウスウェールズ大学(オーストラリア)

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Journal Article] Mitochondria: how eminent in ageing and neurodegenerative disorders?2023

    • Author(s)
      Bamshad Chia、Najafi-Ghalehlou Nima、Pourmohammadi-Bejarpasi Zahra、Tomita Kazuo、Kuwahara Yoshikazu、Sato Tomoaki、Feizkhah Alireza、Roushnadeh Amaneh Mohammadi、Roudkenar Mehryar Habibi
    • Journal Title

      Human Cell

      Volume: 36 Issue: 1 Pages: 41-61

    • DOI

      10.1007/s13577-022-00833-y

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The reversibility of cancer radioresistance: a novel potential way to identify factors contributing to tumor radioresistance2023

    • Author(s)
      Kuwahara Yoshikazu、Tomita Kazuo、Habibi Roudkenar Mehryar、Mohammadi Roushandeh Amaneh、Sato Tomoaki、Kurimasa Akihiro
    • Journal Title

      Human Cell

      Volume: 36 Issue: 3 Pages: 963-971

    • DOI

      10.1007/s13577-023-00871-0

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Development of a sensitive double TaqMan Probe-based qPCR Angle-Degree method to detect mutation frequencies2023

    • Author(s)
      Tomita Kazuo、Indo Hiroko P.、Sato Tomoaki、Tangpong Jitbanjong、Majima Hideyuki J.
    • Journal Title

      Mitochondrion

      Volume: 70 Pages: 1-7

    • DOI

      10.1016/j.mito.2023.02.010

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Mitochondrial transfer in PC-3 cells fingerprinted in ferroptosis sensitivity: a brand new approach targeting cancer metabolism2023

    • Author(s)
      Nikoo Amirsadegh、Roudkenar Mehryar Habibi、Sato Tomoaki、Kuwahara Yoshikazu、Tomita Kazuo、Pourmohammadi-Bejarpasi Zahra、Najafi-Ghalehlou Nima、Roushandeh Amaneh Mohammadi
    • Journal Title

      Human Cell

      Volume: なし Issue: 4 Pages: 1441-1450

    • DOI

      10.1007/s13577-023-00896-5

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells-harvested mitochondrial transplantation improved motor function in TBI models through rescuing neuronal cells from apoptosis and alleviating astrogliosis and microglia activation2023

    • Author(s)
      Bamshad Chia、Habibi Roudkenar Mehryar、Abedinzade Mahmoud、Yousefzadeh Chabok Shahrokh、Pourmohammadi-Bejarpasi Zahra、Najafi-Ghalehlou Nima、Sato Tomoaki、Tomita Kazuo、Jahanian-Najafabadi Ali、Feizkhah Alireza、Mohammadi Roushandeh Amaneh
    • Journal Title

      International Immunopharmacology

      Volume: 118 Pages: 110106-110106

    • DOI

      10.1016/j.intimp.2023.110106

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] 4-Methylumebelliferone Enhances Radiosensitizing Effects of Radioresistant Oral Squamous Cell Carcinoma Cells via Hyaluronan Synthase 3 Suppression2022

    • Author(s)
      Hasegawa Kazuki、Saga Ryo、Ohuchi Kentaro、Kuwahara Yoshikazu、Tomita Kazuo、Okumura Kazuhiko、Sato Tomoaki、Fukumoto Manabu、Tsuruga Eichi、Hosokawa Yoichiro
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 11 Issue: 23 Pages: 3780-3780

    • DOI

      10.3390/cells11233780

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CRISPR/Cas9-mediated knockout of Lcn2 in human breast cancer cell line MDA-MB-231 ameliorates erastin-mediated ferroptosis and increases cisplatin vulnerability2022

    • Author(s)
      Valashedi Mehdi Rabiee、Roushandeh Amaneh Mohammadi、Tomita Kazuo、Kuwahara Yoshikazu、Pourmohammadi-Bejarpasi Zahra、Kozani Pouya Safarzadeh、Sato Tomoaki、Roudkenar Mehryar Habibi
    • Journal Title

      Life Sciences

      Volume: 304 Pages: 120704-120704

    • DOI

      10.1016/j.lfs.2022.120704

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Non-coding RNAs in ferroptotic cancer cell death pathway: meet the new masters2022

    • Author(s)
      Valashedi Mehdi Rabiee、Bamshad Chia、Najafi-Ghalehlou Nima、Nikoo Amirsadegh、Tomita Kazuo、Kuwahara Yoshikazu、Sato Tomoaki、Roushandeh Amaneh Mohammadi、Roudkenar Mehryar Habibi
    • Journal Title

      Human Cell

      Volume: 35 Issue: 4 Pages: 972-994

    • DOI

      10.1007/s13577-022-00699-0

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 放射線抵抗性がん細胞が抵抗性を失うと低下したFe2+量が親株レベルに戻る2023

    • Author(s)
      富田和男、 桑原義和、 Mehryar Habibi Roudkenar、 五十嵐健人、 田中康一、 北中純一、 北中順惠、 栗政明弘、 西山信好、 佐藤友昭
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 細胞が放射線抵抗性を失うと低下していたミトコンドリア膜電位と酸素消費量が回復する2023

    • Author(s)
      富田和男、Habibi R. Mehryar、桑原義和、五十嵐健人、栗政明弘、佐藤友昭
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] がん細胞における放射線抵抗性の可逆性を利用した放射線抵抗性因子の同定へ向けて2023

    • Author(s)
      桑原義和、富田和男、Mehryar Habibi、佐藤友昭、栗政明弘.
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi