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メカノセレクション仮説から迫る循環腫瘍細胞クラスターの特性解明

Research Project

Project/Area Number 22K10195
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

神力 悟  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (00583048)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松井 啓隆  国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (60379849)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords転移・再発 / メカノバイオロジー / 循環腫瘍細胞 / ゲノム不安定性 / 休眠播種癌細胞
Outline of Research at the Start

原発巣から循環腫瘍細胞(CTCs)として遠隔臓器に播種し生着した癌細胞(DTCs)は、休眠状態で潜伏し、転移巣形成のシードとなる。申請者は、頭頚部扁平上皮癌の転移性休眠を再現するマウスモデルに高解像度トラッキング法を応用することで、特定の癌細胞のみが血中の流体剪断応力に適応可能なCTCクラスターを形成することで、効率的に遠隔臓器に生着することを報告した。そして、転移過程における癌細胞の力覚応答能に基づくクローン選択の存在を提唱した(メカノセレクション)。本研究では、CTCクラスターに焦点を当ててメカノセレクションを分子レベルで実証することで、転移再発を標的とした診断・治療戦略の創出を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、循環腫瘍細胞(CTC)クラスターに焦点を当てて、我々の提唱したメカノセレクション仮説を分子レベルで実証することで新たな診断・治療戦略の創出を目指すことを目的とする。
複数の頭頚部癌細胞株をFSS下(循環培養)もしくは静置条件下で浮遊培養した後に、経時的に特殊な金属フィルターを用いてシングル細胞、凝集体を単離した結果、循環培養によって、早期に核膜穿孔とともにI型インターフェロン関連因子の発現が誘導された。さらに、短時間であっても循環培養を経験した細胞では、後の2D培養においてDNA損傷や核膜穿孔、微小核の形成が誘導されることが判った。これら一連の変化は、シングルセルに顕著であり、クラスターとして循環した細胞ではほとんど認められなかった。また、循環培養中のクラスター集団では、小胞体局在分子の発現が高いことが判った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

FSS下での浮遊培養が核膜の穿孔とゲノム不安定性を誘導し、これが細胞クラスターでは回避されていると考えられた。これに関連しうる、遺伝子発現プロファイルの違いが抽出された。

Strategy for Future Research Activity

シングル細胞とクラスターで核膜への影響に違いが生じることが示唆されたため、得られた遺伝子発現プロファイルも確認しつつ、その分子メカニズムを明らかにする。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (22 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 9 results) Presentation (7 results) Remarks (4 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Saskatchewan(カナダ)

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      Adachi T, Goda H, Shinriki S, Tokuzen N, Kuribayashi N, Hino S, Nakashiro K, Uchida D
    • Journal Title

      Cureus

      Volume: 16

    • DOI

      10.7759/cureus.54439

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  • [Journal Article] R-loops in normal and malignant hematopoiesis.2023

    • Author(s)
      Hirayama M, Shinriki S, Matsui H
    • Journal Title

      Front Hematol

      Volume: 2 Pages: 1297657-1297657

    • DOI

      10.3389/frhem.2023.1297657

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    • Author(s)
      Tierens A, Kagotho E, Shinriki S, Seto A, Smith A, Care M, Maze D, Sibai H, Yee K, Schuh A, Kim D, Gupta V, Minden MD, Matsui H, Jose-Mario C.
    • Journal Title

      Frontiers in Oncology

      Volume: 13 Pages: 1153082-1153082

    • DOI

      10.3389/fonc.2023.1153082

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  • [Journal Article] Ribosome profiling analysis reveals the roles of DDX41 in translational regulation2023

    • Author(s)
      Tungalag Saruul、Shinriki Satoru、Hirayama Mayumi、Nagamachi Akiko、Kanai Akinori、Inaba Toshiya、Matsui Hirotaka
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: - Issue: 6 Pages: 1-13

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03558-2

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    • Author(s)
      Kanemaru Ayumi、Shinriki Satoru、Kai Mimi、Tsurekawa Kanae、Ozeki Kazuya、Uchino Shota、Suenaga Naoki、Yonemaru Kou、Miyake Shunsuke、Masuda Takeshi、Kariya Ryusho、Okada Seiji、Takeshita Hisashi、Seki Yuki、Yano Hiromu、Komohara Yoshihiro、Yoshida Ryoji、Nakayama Hideki、Li Jian-Dong、Saito Hideyuki、Jono Hirofumi
    • Journal Title

      Cancer Cell International

      Volume: 22 Issue: 1 Pages: 358-358

    • DOI

      10.1186/s12935-022-02781-x

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  • [Journal Article] DDX41 coordinates RNA splicing and transcriptional elongation to prevent DNA replication stress in hematopoietic cells2022

    • Author(s)
      Satoru Shinriki;Mayumi Hirayama;Akiko Nagamachi;Akihiko Yokoyama;Takeshi Kawamura;Akinori Kanai;Hidehiko Kawai;Junichi Iwakiri;Rin Liu;Manabu Maeshiro;Saruul Tungalag;Masayoshi Tasaki;Mitsuharu Ueda;Kazuhito Tomizawa;Naoyuki Kataoka;Takashi Ideue;Yutaka Suzuki;Kiyoshi Asai;Tokio Tani;Toshiya Inaba;Hirotaka Matsui
    • Journal Title

      Leukemia

      Volume: 36 Issue: 11 Pages: 2605-2620

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      10.1038/s41375-022-01708-9

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      Ueda Akihiko、Nakajima Makoto、Misumi Yohei、Nakahara Keiichi、Shinriki Satoru、Tasaki Masayoshi、Matsui Hirotaka、Ueda Mitsuharu
    • Journal Title

      Frontiers in Neurology

      Volume: 13 Pages: 881528-881528

    • DOI

      10.3389/fneur.2022.881528

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  • [Journal Article] DDX41 is required for cGAS-STING activation against DNA virus infection2022

    • Author(s)
      Singh RS、Vidhyasagar V、Yang S、Arna AB、Yadav M、Aggarwal A、Aguilera AN.、Shinriki S、Bhanumathy KK、Pandey K、Xu A、Rapin N、Bosch M、DeCoteau J、Xiang J、Vizeacoumar FJ.、Zhou Y、Misra V、Matsui H、Ross SR.、Wu Y
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 39 Issue: 8 Pages: 110856-110856

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.110856

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  • [Journal Article] Unique role of DDX41, a DEAD-box type RNA helicase, in hematopoiesis and leukemogenesis2022

    • Author(s)
      Shinriki Satoru、Matsui Hirotaka
    • Journal Title

      Frontiers in Oncology

      Volume: 12 Pages: 992340-992340

    • DOI

      10.3389/fonc.2022.992340

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  • [Presentation] 転移過程におけるメカニカルストレスのゲノム不安定への関与2024

    • Author(s)
      神力悟
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      第42回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
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  • [Presentation] Involvement of mechanical stress in the metastatic cascade in genomic instability2023

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      神力悟, 前城学, 劉隣, Shiyang Deng, Saruul Tungalag, 中山秀樹, 松井啓隆
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術集会
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  • [Presentation] DDX41 によるスプライシング・転写伸長の協調と DNA 複製ストレスの抑制2023

    • Author(s)
      神力悟、平山真弓、Saruul Tungalag、長町安希子、金井昭教、横山明彦、稲葉俊哉、松井啓隆.
    • Organizer
      第27回造血器腫瘍研究会
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      神力悟, 松井啓隆.
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      第69回日本臨床検査医学会学術集会
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      神力悟, 平山真弓, Saruul Tungalag, 長町安希子, 金井昭教, 片岡直行, 河合秀彦, 横山明, 稲葉俊哉, 松井啓隆.
    • Organizer
      第84回日本血液学会学術集会
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  • [Presentation] DDX41の機能障害はR-loop増加を介して細胞増殖障害とゲノム不安定性の獲得を招く2022

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      神力悟, 松井啓隆.
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      神力悟, 平山真弓, 長町安希子, 片岡直行, 横山明彦, 稲葉俊哉, 松井啓隆.
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      第81回日本癌学会学術集会
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      https://www.kumamoto-u.ac.jp/daigakujouhou/kouhou/pressrelease/2022-file/release221012.pdf

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      https://ewww.kumamoto-u.ac.jp/en/news/586/

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      https://www.eurekalert.org/news-releases/971672

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      https://www.azolifesciences.com/news/20221121/Revealing-the-functional-significance-of-DDX41-in-great-detail.aspx

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URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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