遺伝子変異とがん免疫環境は口腔癌の免疫チェックポイント阻害薬の奏効率の指標となる
| Project/Area Number |
22K10197
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
荻 和弘 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40433114)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹谷 聖 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (10815715)
西山 廣陽 札幌医科大学, 医学部, 助教 (60749563)
岩本 空大 札幌医科大学, 医学部, 診療医 (90894048)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 再発口腔がん / 免疫チェックポイント阻害剤 / 遺伝子変異 / がん免疫環境 / 口腔癌 |
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| Outline of Research at the Start |
口腔癌組織において同定した遺伝子異常について、体液中の腫瘍由来循環DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）に対する解析システムを構築し、がん診断・治療のバイオマーカーとしての有用性を検討する。サンプルとして末梢血中のセルフリーDNA、腫瘍の影響を受けた血小板（tumor educated platelets, TEP）上のDNA、唾液中のDNAを診断時、治療後経時的に抽出し、腫瘍サンプルで同定した遺伝子変異のモニタリングを行う。従来の腫瘍マーカー、PET/CTなどの画像診断と対比することで、治療抵抗性、再発、予後不良を予測する診断システムの開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
・免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は, 2017年より頭頸部癌の再発あるいは転移症例において単剤あるいはFPとの併用療法で導入されてきた. 特に再発口腔癌では, 緩徐に変化するICI投与後の治療効果や、ICIから殺細胞性抗癌剤, 分子標的治療薬へのスイッチングについて慎重な見極めが必要である. また投与期間にもついても規定が見当たらなく, ICIは治療開始から腫瘍免疫応答を引き起こすまで一定の期間を要する遅発性効果を示し,さらに投与終了後も腫瘍が残存していながら病状の進行あるいは縮小がないまま病状の安定が得られる持続効果があると考えられる. 本研究において, 再発口腔癌におけるICIの治療効果予測規定因子としてPD-L1, 腫瘍浸潤リンパ球（TIL),がん関連遺伝子変異を, 臨床検体をもとにそれぞれについて検証してきた.
・まず初めに, PD-L１の不均一性が明らかとなった. すなわち生検部によってPD-L1の発現量に差があり動的な変化を示す可能性が示唆されたため, PD-L1とがん関連遺伝子変異の相関について検索した. 再発口腔癌においては, がん微小環境下でがん細胞の浸潤, 転移, 腫瘍細胞と直接対峙しているリンパ球の浸潤が必要で, PD-L1の発現とICIの治療効果に相関は認められなかった.
つぎに、TILの表面マーカーCD3、CD4/CD8、さらにTreg同定のためのCD25/FoxP3の発現に着目した. 臨床検体で癌浸潤先端部でCD8の免疫染色を行い、CD8陽性Ｔ細胞がICIの治療効果と相関するかを検証した。PD-L1の発現は動的であったが, リンパ球の浸潤が強い症例5例ではPD-L1の発現も相関して高発現し, そのうち2例で治療効果が持続した. つまりＴ細胞の浸潤に伴い, PD-L1も上昇しResponderでPD-L1(+),CD8+T細胞(TIL)との結果であった.
・最後にがん関連遺伝子変異においては、ResponderでNOTCHシグナルに関する遺伝子異常を認め, NOTCH1,2遺伝子変異とICIの治療効果の分子メカニズムを明らかにする.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
NOTCHシグナルの調節とCD8陽性T細胞と抗腫瘍免疫の制御について, 細胞株や臨床検体をもちいてNotch変異とがん免疫環境との関連性について評価している.
免疫チェックポイント阻害薬における最近の進歩をゲノム解析から明らかにしている.
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| Strategy for Future Research Activity |
NOTCH1高発現株であるHo-1-u-1とSASにおいて、NOTCH1とNOTCH2のスプライシングバリアントにアミノ酸の変異を認めた. 変異部位を含めたネオエピトープを作成し, 患者血漿より分離したCD8陽性T細胞を共培養してT細胞の活性化を評価する. さらにTreg同定のためのCD3, CD25/FoxP3の免疫染色を行い, 免疫細胞におけるICI分子の発現を陽性細胞率と染色強度から総合的に評価する.
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
