Actionable遺伝子変異に基づく新たな口腔扁平上皮癌治療戦略の開発

Research Project

Project/Area Number	22K10200
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
Research Institution	Keio University
Principal Investigator	莇生田整治慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80296706)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	岡崎章悟日本大学, 歯学部, 助教 (20784044) 黄地健仁東京歯科大学, 歯学部, 助教 (30803564) 吉川桃子慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師(非常勤) (50570967) 佐谷秀行藤田医科大学, がん医療研究センター, センター長 (80264282)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords	口腔扁平上皮癌 / 遺伝子変異 / CD44v / CD44 / EMT / スルファサラジン
Outline of Research at the Start	現在のがん治療はいまだ多くの領域で臓器特異的であり、腫瘍の性質ではなく発生部位で治療法が決まっている。このため、腫瘍の悪性度や遺伝子変異に基づいた個別化治療が期待されている。そこで本研究では、Actionable変異数が口腔癌の病態や予後を規定する因子となり得るかを明らかにするために、Actionable変異数の異なる検体を用いて、実臨床での予後を確認する。さらに、Actionable変異というゲノムレベルの変化とCD44v, xCT, ALDHなど生物学的な治療抵抗性分子の発現を統合することにより、治療開始前に再発・転移や化学放射線療法の有効性を予測できる個別化治療法の確立を目指す。
Outline of Annual Research Achievements	現在のがん治療はいまだ多くの領域で臓器特異的であり、腫瘍の性質ではなく発生部位で治療法が決まっている。このため、腫瘍の悪性度や遺伝子変異に基づいた個別化治療が期待されている。申請者らはこれまでに、癌の悪性度や治療抵抗性に関わるEMTおよびがん幹細胞マーカーCD44vの口腔扁平上皮癌における機能的役割の解析を進めてきた。また最近では実臨床検体のゲノム解析によって、Actionable遺伝子変異の数と悪性度の間に相関性があることを見いだした。そこで本研究では、Actionable変異数が口腔癌の病態や予後を規定する因子となり得るかを明らかにするために、Actionable変異数の異なる検体を用いてCD44v及び他の治療抵抗性関連分子群(xCT、ALDH) の発現解析を行うと共に、実臨床での予後を確認する。さらに、Actionable変異というゲノムレベルの変化とCD44v, xCT, ALDHなど生物学的な治療抵抗性分子の発現を統合することにより、治療開始前に再発・転移や化学放射線療法の有効性を予測できる個別化治療法の確立を目指す。また、標準治療抵抗性となった再発転移口腔癌に対して、xCT阻害剤やALDH阻害剤など新たな薬剤治療の可能性について検討する。今年度は、昨年度に引き続き実際の臨床症例において、これまで行ってきたActionable変異数と悪性度（WPOI分類、tumor budding）との相関性に加えて、Actionable変異数と予後（全生存率：OSや、再発・転移などを示す無増悪生存期間：PFS）との相関性について検討を行った。さらに遺伝子変異数と悪性度との相関性、発がんリスク因子との相関性についても解析を進めている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 臨床症例において、Actionable変異数と悪性度との相関性に加えて、Actionable変異数と予後との相関性についての検討を進めている。遺伝子変異数と悪性度、発がんリスク因子についての関係についても解析も行うことができた。
Strategy for Future Research Activity	化学療法・放射線治療によるActionable変異の変化についての検討を行い、Actionable変異および遺伝子発現プロファイルの変化を取得する。これによって治療抵抗性に関与するドライバー遺伝子やその関連遺伝子を探索する。また、Actionable変異数の異なる検体から初代培養細胞やマウスモデルを作製することで、Actionable変異数と腫瘍形成能および治療抵抗性の関連性について検討を行っていく。