| Project/Area Number |
22K10214
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
冨原 圭 新潟大学, 医歯学系, 教授 (70404738)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 学 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (10547516)
立浪 秀剛 富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (30850268)
野口 誠 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (50208328)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 口腔癌 / 免疫療法 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 腫瘍関連免疫抑制性細胞 / 好中球・リンパ球数比 / 腫瘍関連好中球 / 口腔がん / 免疫チェックポイント / 免疫抑制 / 好中球 / 免疫抑制性細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
担癌宿主で増加するミエロイド系の細胞は、免疫療法に対する抵抗因子と考えられるが、担癌宿主の免疫系において機能は十分に解明されてはいない。口腔癌に関しては2017年より本邦でも免疫チェックポイント阻害薬の一部の適用が承認となり、特に再発や転移を有する進行癌における治療戦略としてその臨床的な重要性がさらに高まっている。しかし、全体の奏効率は30％程度と限定的であることから、口腔癌の免疫学的抵抗機序の解明が急がれる。本研究によって、口腔癌に対する免疫療法の効果と免疫抑制機序の一端が解明されれば、免疫チェックポイント阻害薬の効果を最大限に引き出す新規治療法の開発へと発展することが大いに期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、口腔癌に対する免疫療法薬を用いた有効な治療戦略の開発を目的とし、担癌宿主で著しく増加する腫瘍関連免疫抑制性細胞の標的化により、免疫チェックポイント分子阻害による抗腫瘍効果を最大限に引き出す新たな免疫学的治療戦略について究明することを目的とした。宿主の炎症反応の指標の一つである好中球・リンパ球数比（Neutrophil to lymphocyte Ratio；以下NLR）は、末梢血における好中球数をリンパ球数で除した値であり、近年、様々な癌腫において免疫チェックポイント阻害薬の治療効果とNLRとの関連性についても報告されている。担癌状態では、腫瘍に随伴した炎症の併発や腫瘍細胞から産生される様々な因子によって好中球が増加する。担癌患者の末梢血中に増加するこの好中球は腫瘍関連好中球（Tumor-associated neutrophil：以下TAN）とも呼ばれ、IL-10やIL-6などの炎症性サイトカインの放出やVEGF（vascular endothelial growth factor）の産生による腫瘍血管新生を介して、腫瘍の増殖や浸潤・転移などを促進することが知られている。またTANに加え、担癌患者では腫瘍関連マクロファージ（Tumor-associated macrophage:以下TAM）や、腫瘍間質においては癌関連線維芽細胞（Cancer-associated fibroblast:以下CAF）が免疫抑制に関与していることが示唆されており、これら末梢における腫瘍関連の免疫抑制性細胞の集簇は宿主の免疫応答を強く抑制する因子と考えられている。しかし、担癌宿主内におけるTAN、TAM、CAFの集簇に関わる因子は不明で、さらには免疫治療薬への抵抗機序との関連は解明されていない。口腔癌における免疫逃避機序の解明とその治療標的化に関して、シンジェニックのマウス口腔癌モデルを用いた免疫学的解析を行ってきた。その結果、口腔癌担癌宿主においてCD11b+Gr-1+の細胞が腫瘍の増大に伴い腫瘍組織において著しく集簇し、T細胞免疫応答を抑制する機能を有することを解明してきた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
担癌宿主では、T細胞免疫応答を強く抑制する未成熟な骨髄由来細胞であるMyeloid-derived suppressor cell（MDSC）が増加し、がんの免疫逃避機序において主要な働きをしていることが今回の研究で示された。また、MDSCはCD11b+Gr-1+を表面マーカーと同定されているが、形質的にも機能的にも多様性に富んだ細胞であり、未成熟なMDSCが末梢血中へ移行しTAN、TAM、CAFなど他の免疫抑制性細胞へと分化する可能性が示唆される研究結果も確認された。また、これらミエロイド系細胞を介した免疫抑制機序が免疫療法の奏功に与える影響については高い関心が寄せられているところではあるが、これまでの研究で、免疫チェックポイント分子阻害の治療効果において、ミエロイド系細胞分化傾向が確認できた。以上の結果から、研究は概ね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
腫瘍の骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSC）を標的化できるのか、MDSCの標的化は、TAN、TAM、CAFを抑制できるのか、ミエロイド系の標的化で免疫チェックポイント阻害薬の効果を効率的に引き出せるのか、これらの内容を明らかにするため、本研究ではさらに、C3H/HeNマウス由来の口腔扁平上皮癌NR-S1K細胞と同マウスを用いシンジェニック口腔癌モデルを用いて、具体的には、MDSCの選択的除去薬の検証とTAN、TAM、CAF抑制効果の解析（6年度）、MDSC選択的除去による免疫チェックポイント阻害薬の効果を治療実験（6年度）に検証を予定している。
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