マクロファージ-線維芽細胞の協調作用に着目した口腔癌の新規予防・診断標的の探索
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22K10217
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
重岡 学 神戸大学, 医学研究科, 助教 (20778716)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | 舌癌 / 予防 / 早期診断 / 腫瘍随伴マクロファージ / がん関連線維芽細胞 / 発癌 / 歯周病 / 口腔扁平上皮癌 / マクロファージ / 線維芽細胞 / 発癌メカニズム |
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| Outline of Research at the Start |
口腔扁平上皮癌は難治癌で、予防や早期診断・治療が重要となることから発癌メカニズムの解明が急がれる。
癌細胞は多彩な間質細胞（炎症細胞・免疫細胞・線維芽細胞など）と相互に作用することで癌組織を構築・維持していることから、近年では癌－間質相互作用が新たな治療標的として注目されている。一方、間質細胞同士のクロストークについては不明な点が多く、発癌段階における詳細な検討はない。
本研究では、口腔扁平上皮の発癌過程におけるマクロファージについて、線維芽細胞との協調作用の観点から培養系や臨床検体を用いて解析し、口腔癌の予防や早期病変に対する診断の標的となる候補分子を見出し、治療後QOLや予後の向上を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性炎症は癌の発生や進展に影響を与える。常に外部からの様々な刺激にさらされ軽微な炎症性修飾が加わる口腔粘膜において、慢性炎症の制御は特に重要と考えられる。申請者は、口腔扁平上皮の発癌過程において慢性炎症細胞であるマクロファージが局在を大きく変化させ、「腫瘍細胞との密接なクロストーク」を形成することで腫瘍随伴マクロファージ（TAM）へと分化し発癌・癌進展に寄与する可能性を報告したが、発癌リスク因子との関連については不明である。一方、TAMとともに癌間質を構成する主な細胞にがん関連線維芽細胞（CAF）があり、創傷治癒過程で出現する活性化筋線維芽細胞と同様にα平滑筋アクチン（αSMA）を発現し癌進展を促進することが知られているが、発癌段階における詳細は明らかになっていない。
3ヶ年計画の初年度に当たる2022年度は、研究の端緒として神戸大学医学部附属病院病理診断システムから抽出した舌癌および舌白板症症例についてCAFマーカーの免疫組織化学的所見や口腔内特有の癌化リスク因子を含めた臨床病理学的情報に関するデータベースを再構築した。CAFマーカーの免疫組織化学では、癌胞巣間を充填する様に分布するαSMA陽性紡錘形細胞が確認されたが、一部の浸潤癌症例に限定的であった。舌癌微小環境中のCAFを培養系で再現すべく、骨髄由来間葉系幹細胞BM-MSCを舌癌細胞株SCC25と直接的に共培養した。共培養系から回収した培養上清で刺激したSCC25は運動能が亢進し、間葉系マーカーの発現が誘導された。さらには、癌化リスク因子として慢性炎症性疾患である歯周病に着眼した検討に着手した。マクロファージ様THP-1細胞とSCC25を用いた培養実験では、歯周病原菌Porphyromonas gingivalis由来lipopolysaccharideがこれらの癌細胞-TAM相互作用を増強することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
舌癌微小環境において癌細胞-CAF間クロストークの存在を示唆する理論的根拠が得られた。さらには、歯周病原菌が癌細胞-TAMの相互作用を増強する可能性を見出し、予防法開発の観点からも研究を進めることができた。これらの成果を踏まえて次年度以降の方針を打ち出すことができたため、「おおむね順調に進展している」と評価する。
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| Strategy for Future Research Activity |
舌癌微小環境において多細胞間クロストークにより特異な機能的分化を遂げたTAMに誘導される分子群の中から実地臨床（予防や早期診断）に有用なマーカーを見出すことを目標に研究を継続する。具体的には、SCC25との相互作用により誘導されるBM-MSCの形質変化を確認し、TAM様THP-1細胞（THP-1を用いたマクロファージ分化誘導に関する手法はこれまでの研究で確立済み）との共培養実験を実施する。ここでTAM様細胞に誘導される分子群をcDNAマイクロアレイにて網羅的に解析する。さらにはヒト舌の手術検体における候補分子群の発現を免疫組織化学的に解析し、歯周病重症度や癌細胞-TAM-CAFの位置関係との相関を検討することでin vivoにおいて重要となる候補分子を絞り込む。
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Report
(1 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Roles of IL-7R Induced by Interactions between Cancer Cells and Macrophages in the Progression of Esophageal Squamous Cell Carcinoma.2023
Author(s)
Kitamura Y, Koma YI, Tanigawa K, Tsukamoto S, Azumi Y, Miyako S, Urakami S, Kodama T, Nishio M, Shigeoka M, Kakeji Y, Yokozaki H.
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Journal Title
Cancers (Basel).
Volume: 15
Issue: 2
Pages: 394-394
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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