歯の異常に多様性をもたらす分子機構の解明へ向けた組織特異的横断的オミクス解析
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22K10239
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57070:Developmental dentistry-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
小川 卓也 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (50401360)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 敏博 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 教授 (50292850)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 希少遺伝性疾患 / 横断的オミクス解析 / 歯数・形態異常 |
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| Outline of Research at the Start |
網羅的なゲノム解析技術の発展に伴い、歯の形態形成に関与する様々な遺伝子が明らかになってきたが、ヒトにおける形質情報との因果関係を明らかにするには至っていない。そこで、本課題では、疾患患者から得られた歯細胞を用い、組織特異的な横断的オミクス解析により、疾患ゲノム情報を中心に、症状ならびに遺伝子発現量の違いを分野横断的に統合することで、疾患病態の解明ひいては歯数ならびに形態を決定する運命因子を同定することを目的とした。本研究は、歯科領域からヒト疾患ゲノム情報の適切な解釈と社会実装の推進が期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
網羅的なゲノム解析技術の発展に伴い、歯の形態形成に関与する様々な遺伝子が明らかになってきたが、ヒトにおける形質情報との因果関係を明らかにするには至っていない。歯を構成する細胞は、間葉系ならびに上皮系由来の細胞が混在しており、不均一な細胞の集合体であり、一次的なゲノムデータ解析によるゲノム配列情報だけでは、形質情報との因果関係を明らかにするのは極めて困難を要する。異なるサンプルから得られたオミクス情報を分野横断的に統合することが求められている。そこで本課題では、疾患患者から得られた歯細胞を用い、組織特異的な横断的オミクス解析により、疾患ゲノム情報を中心に、症状ならびに遺伝子発現量の違いを分野横断的に統合することで、①疾患病態の解明ひいては②歯数ならびに形態を決定する運命因子の同定を目的とした。本研究は、歯科領域からヒト疾患ゲノム情報の適切な解釈と社会実装の推進が期待される。2022年度の研究実績の概要を以下に示す。
歯根長の異常を伴うoculo-facio-cardio-dental (OFCD) 症候群患者ならびに歯に異常を認めない患者の矯正歯科治療にために便宜抜歯された下顎小臼歯から得られた歯根膜細胞(Mut-PDL)よりRNAを抽出し、マイクロアレイにより遺伝子発現の差を検討としたところ、責任遺伝子BCORが直接調整する遺伝子としてZFPM2を同定した。また、歯根形態異常発症におけるナンセンス変異依存mRNA分解機構（NMD）の中心的な役割を担うup-frameshift protein 1 (UPF1) の関与について検討した。結果として、Mut-PDL において、RNA免疫沈降法によりUPF1はBCORのmRNAのExon9との結合を認め、UPF1のノックダウンによりBCORの転写レベルの上昇を認めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
歯根長の異常を伴うoculo-facio-cardio-dental (OFCD) 症候群患者から得られた歯根膜細胞を用い、責任遺伝子であるBCORが直接調整している遺伝子ZFPM2を同定することができた。さらに、疾患細胞においてUPF１を介してナンセンス変異依存mRNA分解機構（NMD）が生じ、変異蛋白の産生が抑制されていることが示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き希少遺伝性疾患患者のゲノム解析ならびに疾患組織から得られた情報を分野横断的に統合させることで、歯の数ならびに形態を規定する分子機構を明らかにしていく。具体的には、次世代シークエンサーを用いたRNAシークエンス により、mRNAを中心に発現変動を網羅的に解析することで、直接遺伝子発現量に影響を与える転写調節領域の変異や転写因子の異常のほか、alternative splicing産物や染色体リアレンジメントなど構造異常による融合遺伝子産物の検出を行う。またナンセンス変異依存mRNA分解機構を誘発する各種変異の検出も行う。
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Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
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[Presentation] Association between maternal smoking during pregnancy and short root anomaly in offspring2022
Author(s)
Sagawa Y, Ogawa T, Matsuyama Y, Nakagawa Kang J, Yoshizawa Araki M, Unnai Yasuda Y, Tumurkhuu T, Ganburged G, Bazar A, Tanaka T, Fujiwara T, Moriyama K
Organizer
The 55th Annual Congress of the KAO and the 13th Asian Pacific Orthodontic Congress
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