Elucidation of the mechanism of action of Siglec-15 antibody drugs in the treatment of secondary osteoporosis during growth and development
| Project/Area Number |
22K10282
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57070:Developmental dentistry-related
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| Research Institution | Matsumoto Dental University |
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Principal Investigator |
中村 美どり 松本歯科大学, 歯学部, 准教授 (90278177)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 浩志 松本歯科大学, 歯学部, 准教授 (00278178)
小出 雅則 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (10367617)
中道 裕子 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (20350829)
宇田川 信之 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70245801)
大須賀 直人 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (80247535)
山下 照仁 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (90302893)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 骨代謝カップリング / Siglec-15 / 続発性骨粗鬆症 / RANKL / OPG / PTH / 骨吸収 / 骨形成 |
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| Outline of Research at the Start |
小児の成長発育過程やメカニカルストレスが関与する歯科矯正治療による骨リモデリングの際に、破骨細胞が発現する免疫受容体であるSiglec-15 がどのような役割を果たしているかを解明する。これまで、骨吸収を抑制しつつ骨形成を促進できる骨粗鬆症治療薬の開発は成功していない。骨吸収抑制活性を有する Siglec-15抗体に骨形成促進作用があることを我々が発見したことが、最大の独自性である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨組織は、吸収と形成による代謝共役が行われている動的器官である。骨吸収と骨形成の量は、小児のような成長期においては、骨形成が骨吸収活性を凌駕するが、古い骨は新しい骨に改造（リモデリング）される。慢性疾患の小児は、治療に使用される薬剤（グルココルチコイド等）により、骨強度の低下が惹起される。本研究では、小児および青年の続発性骨粗鬆症に対して、骨吸収を抑制しながら骨形成を促進する新しい治療薬を開発することを目的として、破骨細胞への分化と機能を促進する免疫受容体であるSiglec-15の作用メカニズムを解析する。Siglec-15は、破骨細胞に強く発現し、骨芽細胞には発現が認められないにも拘らず、その中和抗体は骨芽細胞分化を強く促進する。我々は、Siglec-15中和抗体の効果について骨粗鬆症モデル動物を用いて検討した。まず、Siglec-15抗体を正常マウスおよび骨粗鬆症を呈するオステオプロテゲリン（OPG）遺伝子欠損マウスに毎週1回投与した。30日目の骨組織を観察したところ、正常マウスにおける骨量増加作用およびOPG欠損マウスにおける骨粗鬆化の改善傾向が認められた。さらに、骨粗鬆症モデルラット（OVX）を用いて、Siglec-15中和抗体の効果について検討した。副甲状腺ホルモン（PTH）による治療後のフォローアップ薬としてのSiglec-15中和抗体（32A1）の有効性をアレンドロネート（ALN）の有効性と比較した。骨代謝回転に対する PTH の有益な効果は、治療中止から 8 週間後に消失した。Siglec-15中和抗体を4週間に1回、8週間投与すると、PTHからSiglec-15中和抗体に治療を切り替えた際の骨吸収と骨形成は抑制され、BMDと骨強度を維持した。以上の実験結果から、骨粗鬆症モデル動物において、抗 Siglec-15 抗体の効果が有用であることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Siglec-15抗体の投与実験（正常マウスおよびオステオプロテゲリン（OPG）遺伝子欠損マウス、卵巣摘出ラット）による骨量増加作用および骨粗鬆化の改善傾向が認められた。
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| Strategy for Future Research Activity |
１ Siglec-15抗体の石灰化に対する作用メカニズムの解析：細胞培養系を用いて、Siglec-15抗体の石灰化に対する作用を検討する。
２ 顎骨壊死や抜歯窩治癒不全モデルマウスに対するSiglec-15抗体の作用の解析：ビスホスホネート静脈大量投与と口腔細菌投与によって作製したマウス顎骨壊死モデルや抜歯窩治癒不全モデルに対して、Siglec-15抗体を投与する。
３ 妊娠マウスおよび若齢マウスへのSiglec-15抗体投与による骨代謝カップリング機構の解析：成長期の骨粗鬆症に対するSiglec-15抗体の作用を検討するために、OPG欠損妊娠マウスにSiglec-15抗体投与を行い、生まれてきた子マウス骨代謝カップリングについて解析する。
４ 破骨細胞からの骨形成を促進するRANKLリバースシグナルの全容解明：歯科矯正学的なメカニカルストレス負荷、各種レーザー照射、Siglec-15抗体などの薬剤を処理した場合の破骨細胞に発現するRANKエクソソームの発現について、細胞培養系を用いて解析する。
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Report
(1 results)
Research Products
(24 results)
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[Journal Article] Angiotensin II induces aortic rupture and dissection in osteoprotegerin-deficient mice2022
Author(s)
Tsuruda T, Yamashita A, Otsu M, Koide M, Nakamichi Y, Sekita-Hatakeyama Y, Hatakeyama K, Funamoto T, Chosa E, Asada Y, Udagawa N, Kato J, Kitamura K
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Journal Title
Journal of the American Heart Association
Volume: 11
Issue: 8
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Characterization, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of anti-Siglec-15 antibody and its potency for treating osteoporosis and as follow-up treatment after parathyroid hormone use.2021
Author(s)
Tsuda E, Fukuda C, Okada A, Karibe T, Hiruma Y, Takagi N, Isumi Y, Yamamoto T, Hasegawa T, Uehara S, Koide M, Udagawa N, Amizuka N, Kumakura S.
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Journal Title
Bone.
Volume: Epub 2021 Oct 27.
Pages: 116241-116241
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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