| Project/Area Number |
22K10461
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 58010:Medical management and medical sociology-related
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
神田 真人 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (50444055)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑原 比呂世 千葉大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (70940170)
井上 貴裕 千葉大学, 医学部附属病院, 特任教授 (90868811)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 抗がん剤 / DPCデータベース / 心機能障害 / 腫瘍循環器学 / 循環器合併症 |
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| Outline of Research at the Start |
抗癌剤による既知の循環器合併症としては、虚血性心疾患から心不全、高血圧、がん関連血栓塞栓症など多岐にわたる。本研究では、DPCデータベースを用いて、担がん患者で循環器合併症を発症した症例と抗がん剤との関連を調べることで、抗がん剤の未知の循環器合併症リスクを探索する。また複数の薬剤による合併症のリスク増加の可能性についてもあわせて探索する。さらに候補薬剤について心筋細胞・マウスへの暴露実験による検証とあわせて心筋障害の作用メカニズムを考察する。これらにより、抗がん剤使用による循環器合併症の発生頻度の減少と患者の予後改善、および合併症予防のための薬剤開発につなげる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗がん剤使用が多種の循環器合併症を引き起こすことが報告されてきたが、新薬開発が続く中、単剤による未知の副作用、および複数併用による未知の増強作用が存在すると想定される。本研究は①抗がん薬の未知の循環器合併症、および複数の薬剤による未知の相互作用について、DPCデータベースを用いて発見する、②発見された抗がん剤の未知の副作用について、基礎医学的検証を行うことで、発現メカニズムを検証し、予防処置・薬剤の開発につなげる、以上の2点を目的としている。抗がん薬による循環器疾患の合併症として、まずは抗がん薬と心機能障害・心不全発症の関連について探索を進めた。2022年度担癌患者で心不全入院した患者の前入院での抗がん薬使用をレトロスペクティブに解析することで、使用されている頻度の多い薬剤のいくつかを見出した。その中の一つとしてEpidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor であるosimertinibでは、2107例の投与例のうち、35症例が心不全を発症していた。2023年度は本薬剤についてさらに詳細な解析を行った。まず、新生ラットの心筋細胞にosimertinibを添加して、心筋へ明確な障害があることが示されたため、詳細なメカニズム検討を行う準備ができた。また、osimertinib投与例では2％程度の虚血性心疾患の発症もみられ、冠動脈血管内皮細胞への影響についても推定され、培養細胞へのin vitro実験によって検証する意義があると考えられた。
データベース研究としては、抗がん剤と血栓塞栓症についても検討しているが、まずはがん患者で、肺血栓塞栓症発症例の頻度および、抗凝固療法の実態について検討を行い、新規抗凝固薬（DOAC）が治療の中心となっていることを報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2022年度までに、保持するDPCデータの取り込みによるデータベース化、および検索システムが確立できた。データベース上の取り込み病院数はまだ増え続けているが、数100万に達する抗がん剤使用症例を蓄積し、SQLを用いて上記の抗がん剤ごとのプレスペクティブ・レトロスペクティヴの検索を自由に行えるようになった。またin vitroの系として新生児ラットの心筋細胞を培養し、心筋に対する障害が以前より報告されているドキシサイクリンを用いて、心筋アポトーシスやDNA障害などを評価するモデルを確立した。こちらに心筋障害候補薬剤である、osimertinibを添加して、心筋への影響を検討している状況である。さらにラットの新生心筋細胞だけでなく、血管内皮細胞における実験系の確立もはかっている状況である。これらにより、薬剤添加群と非添加群におけるRNA seq等による網羅的解析の準備を行っている。いままでに扱っていない細胞群であり、やや実験系の確立に時間がかかると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度は、osimertinibを添加した新生ラットの心筋細胞への影響および、冠動脈血管内皮細胞への影響を、心筋アポトーシス・DNA障害・細胞増殖への影響などについてin vitroで評価する。さらに薬剤添加下でのmRNAなどの網羅的解析により、未知のメカニズムについて検証する。データベース研究として、osimertinibは単独で使用されるとは限らないため、他の薬剤との相乗効果によるリスクの増加の可能性についても検討を進める。また抗がん剤の心機能への影響だけでなく、血栓塞栓症発症リスクに関わる影響についても検討する。これまで報告のあるVEGF阻害薬等におけるリスクファクターを探索するとともに、血栓塞栓症のリスクとなりうる新規薬剤についても探索を行っていく。
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