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Role of RNF213 as a novel endoplasmic reticulum stress regulator in diabetes mellitus.

Research Project

Project/Area Number 22K10487
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 58020:Hygiene and public health-related: including laboratory approach
Research InstitutionMie University

Principal Investigator

小林 果  三重大学, 医学系研究科, 講師 (70542091)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 土生 敏行  武庫川女子大学, 食物栄養科学部, 教授 (70346071)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
KeywordsRNF213 / 小胞体ストレス / 糖尿病 / もやもや病
Outline of Research at the Start

小胞体ストレスは、糖尿病をはじめとした公衆衛生上の重要な課題となる種々の疾患に関与する。小胞体ストレス応答への関与が示唆されているRNF213遺伝子について、複数の小胞体ストレス負荷細胞モデルを用いてRNF213KO/knockdownが小胞体ストレスに与える影響を検討し、新たな小胞体ストレス制御因子としてのRNF213の役割と分子メカニズムを明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

小胞体ストレスは、糖尿病をはじめとした公衆衛生上の重要な課題となる種々の疾患に関与する。RNF213遺伝子は様々なストレス負荷環境で、広範な生体・細胞機能に重要な役割を果たす可能性が示されている。昨年度は、RNF213ノックダウンが小胞体関連分解(ERAD)のkey分子であるSEL1Lを増加させることで、小胞体ストレスを軽減することを証明した。
本年度は、RNF213が小胞体ストレス下で影響を与える分子群や細胞機能を解明するため、プロテオーム解析を行った。HeLa細胞のRNF213をsiRNAでノックダウン後、ツニカマイシン(Tun)処理により小胞体ストレスを負荷した。プロテオーム解析はコントロールsiRNA 処理、RNF213 siRNA 処理、コントロールsiRNA + Tun処理、RNF213 siRNA + Tun処理の4群(各n=3)を用いて行った。発現量変動2倍以上およびp<0.05をカットオフ値として解析したところ、コントロールsiRNA + Tun処理群とRNF213 siRNA + Tun処理群の間で200個のタンパク質(RNF213抑制により発現上昇98個、発現低下102個)の変動が認められた。コントロールsiRNA 処理群とRNF213 siRNA 処理群の間で変動した114個と比較して共通するタンパク質は17個であり、RNF213抑制により発現変動するタンパク質は小胞体ストレスの有無により大きく異なることが示された。GO enrichment解析により、小胞体ストレス下でRNF213抑制により変動するタンパク質の中には、もやもや病やRNF213に関連する細胞周期、メカニカルストレス応答、ユビキチンリガーゼ複合体形成に関するものが多いことが示された。以上より、小胞体ストレス下においてRNF213が上記の機能に関与する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

プロテオーム解析により小胞体ストレス下でRNF213抑制により変動するタンパク質を同定して各種解析を行い、関連するパスウェイや細胞機能の候補を示したため。

Strategy for Future Research Activity

プロテオーム解析により同定された個々の変動タンパク質についてさらにパスウェイ解析や相互作用解析を行い、特に小胞体ストレス応答関連分子群やその上流・下流パスウェイに着目してRNF213による小体ストレス制御のメカニズムに関与する候補分子を絞り込み、実験的に検証して機構を解明する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Suppression of RNF213, a susceptibility gene for moyamoya disease, inhibits endoplasmic reticulum stress through SEL1L upregulation2022

    • Author(s)
      Ahmed Sharif、Habu Toshiyuki、Kim Jiyeong、Okuda Hiroko、Oikawa Shinji、Murata Mariko、Koizumi Akio、Kobayashi Hatasu
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 609 Pages: 62-68

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.04.007

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Moyamoya disease: diagnosis and interventions2022

    • Author(s)
      Ihara Masafumi、Yamamoto Yumi、Hattori Yorito、Liu Wanyang、Kobayashi Hatasu、Ishiyama Hiroyuki、Yoshimoto Takeshi、Miyawaki Satoru、Clausen Tim、Bang Oh Young、Steinberg Gary K、Tournier-Lasserve Elisabeth、Koizumi Akio
    • Journal Title

      The Lancet Neurology

      Volume: 21 Issue: 8 Pages: 747-758

    • DOI

      10.1016/s1474-4422(22)00165-x

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Characterization of Moyamoya and Middle Cerebral Artery Diseases by Carotid Canal Diameter and RNF213 p.R4810K Genotype2022

    • Author(s)
      Oichi Yuki、Mineharu Yohei、Agawa Yuji、Morimoto Takaaki、Funaki Takeshi、Hitomi Toshiaki、Kobayashi Hatasu、Todo Kenichi、Tani Shoichi、Imamura Hirotoshi、Yoshida Kazumichi、Kataoka Hiroharu、Koizumi Akio、Sakai Nobuyuki、Miyamoto Susumu
    • Journal Title

      Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases

      Volume: 31 Issue: 6 Pages: 106481-106481

    • DOI

      10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106481

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 小胞体ストレス下でRNF213抑制により発現変動するタンパク質の解析2024

    • Author(s)
      小林 果, 土生 敏行, 小泉 昭夫, 及川 伸二, 村田 真理子,
    • Organizer
      第94回衛生学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] RNF213欠損は髄芽腫の腫瘍形成能を亢進させ,GAS6を介して低栄養への抵抗性を誘発する2023

    • Author(s)
      峰晴陽平,鎌田貴彦,松井恭澄,手塚徹, 尾市雄輝,森本貴昭,丹治正大,小林果 ,奥田裕子,原田浩二,小泉昭夫,宮本享,荒川芳輝
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 髄芽腫におけるRNF213欠損はPDGFRA発現亢進を介して腫瘍の発育を促進する2023

    • Author(s)
      松井恭澄.峰晴陽平,鎌田貴彦,手塚徹,尾市雄輝,森本貴昭,丹治正大,小林果,奥田裕子,原田浩二,小泉昭夫,荒川芳輝
    • Organizer
      第41回日本脳腫瘍学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Endoplasmic reticulum stress is inhibited by suppression of RNF213, a susceptibility gene for moyamoya disease.2023

    • Author(s)
      Sharif Ahmed、土生敏行、Jiyeong Kim、奥田裕子、及川伸二、村田真理子、小泉昭夫、小林果
    • Organizer
      第22回分子予防環境医学研究会大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] もやもや病感受性遺伝子RNF213が小胞体ストレスに与える影響2023

    • Author(s)
      小林果、Sharif Ahmed、土生敏行、及川伸二、小泉昭夫、村田真理子
    • Organizer
      第93回日本衛生学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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