Development of chemoprevention of cancer by drug repurposing with the macrolides

• Project/Area Number: 22K10490
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 58020:Hygiene and public health-related: including laboratory approach
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 曽和 義広 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (70315935)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武藤 倫弘 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30392335)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: RB / マクロライド / ドラッグ・リパーパシング / 抗炎症 / 免疫調整 / タンパク質合成阻害 / がん / 化学予防

Outline of Research at the Start

我が国のがんによる死亡数は増加し続けており、その予防は喫緊の課題である。がん抑制遺伝子RBはがん予防の要となる分子であり、多くのがんでRBが失活している。そこでRB非依存的なG1期停止機構に着目し、基盤研究(C)「RBファミリー増強による新規がん予防法の開発」として、スクリーニングを実施した。その結果、複数の天然化合物や医薬品でもあるマクロライド化合物等がヒットした。
近年、がん予防の有効策として、アスピリンなどの既存医薬品を用いたドラッグ・リパーパシングによる化学予防が注目されている。したがって、上述のマクロライド化合物を用いたドラッグ・リパーパシングによるがんの化学予防の開発を実施する。

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者が2018-2022年度に実施した基盤研究(C)「RBファミリー増強による新規がん予防法の開発」において、RBが遺伝的に変異したがん細胞を用いて、RB非依存的G1期停止誘導能を有するがん細胞増殖抑制化合物のスクリーニングを行ったところ、マクロライド化合物A（以下、化合物A）がヒットした。化合物Aの抗腫瘍効果及びG1期停止誘導能は新規の知見であり、また、この化合物Aの構造の類似したマクロライド化合物A+（以下、化合物A＋）は医薬品として既に認可され、臨床的にも使用されている点から、本研究では、化合物A+による既存医薬品を用いたドラッグ・リパーパシングによるがんの化学予防も視野に入れた「橋渡し研究」を目指す。
昨年度は、化合物A及び化合物A+の示すRB非依存的G1期停止誘導能は、マクロライド化合物の主たる作用である“タンパク質合成阻害”によるものではないことを明らかにした。
マクロライド化合物については、タンパク質合成阻害だけでなく、“抗炎症作用”や“免疫調整作用”を有することが知られている。そこで、抗炎症作用や免疫調整作用が、RB非依存的G1期停止誘導能に寄与するか否かを検討した。
化合物A及び化合物A+とは構造の異なる抗炎症作用や免疫調整作用を有する化合物を用いて検討を行ったところ、それらはRB非依存的G1期停止誘導能を示さなかった。
したがって、化合物A及び化合物A+の示すRB非依存的G1期停止誘導能は、マクロライド化合物の既知の作用であるタンパク質合成阻害作用、抗炎症作用及び免疫調整作用によるものではなく、新規な作用機序と考えられた。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

抗炎症作用や免疫調整作用を有する化合物の選択、処理条件（濃度、時間等）の最適化に時間がかかってしまった。
また、研究時間に十分なエフォートを確保することができなかった。

Strategy for Future Research Activity

化合物A及び化合物A+の示すRB非依存的G1期停止誘導能は、マクロライド化合物の既知の作用であるタンパク質合成阻害作用、抗炎症作用及び免疫調整作用によるものではなかったことから、両者に特有の未知の作用機構の存在が推測された。
化合物A及び化合物A+の化合物に特徴的なRB非依存的なG1期停止誘導能を示す詳細な分子機構を更に解析する。