Development of chemoprevention of cancer by drug repurposing with the macrolides

• Project/Area Number: 22K10490
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 58020:Hygiene and public health-related: including laboratory approach
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 曽和 義広 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (70315935)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武藤 倫弘 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30392335)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: RB / マクロライド / ドラッグ・リパーパシング / タンパク質合成阻害 / がん / 化学予防

Outline of Research at the Start

我が国のがんによる死亡数は増加し続けており、その予防は喫緊の課題である。がん抑制遺伝子RBはがん予防の要となる分子であり、多くのがんでRBが失活している。そこでRB非依存的なG1期停止機構に着目し、基盤研究(C)「RBファミリー増強による新規がん予防法の開発」として、スクリーニングを実施した。その結果、複数の天然化合物や医薬品でもあるマクロライド化合物等がヒットした。
近年、がん予防の有効策として、アスピリンなどの既存医薬品を用いたドラッグ・リパーパシングによる化学予防が注目されている。したがって、上述のマクロライド化合物を用いたドラッグ・リパーパシングによるがんの化学予防の開発を実施する。

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者が以前実施した基盤研究(C)「RBファミリー増強による新規がん予防法の開発」において、RBが遺伝的に変異したがん細胞を用いて、RB非依存的ながん細胞増殖抑制化合物のスクリーニングを実施したところ、マクロライド化合物A（以下、化合物A）がヒットした。化合物Aの抗腫瘍効果は新規の知見であり、また、この化合物Aの構造の類似したマクロライド化合物A+（以下、化合物A＋）は医薬品として既に認可されている点から、本研究では、化合物A+による既存医薬品を用いたドラッグ・リパーパシングによるがんの化学予防も視野に入れた「橋渡し研究」を目指す。
まず、RB非依存的ながん細胞増殖抑制化合物のスクリーニングで化合物Aが得られたことから、化合物Aの構造に類似した化合物A+の作用も同様に検証したところ、化合物Aと同じくRB非依存的にG1期停止を誘導する作用を有することを確認した。
そこでまず「化合物A及び化合物A+の既知生理活性と抗腫瘍効果の作用の比較」を実施した。化合物A及び化合物A+は感染症薬/抗生物質として働き、その作用はタンパク質合成の阻害であることが知られているので、これら化合物A及び化合物A+に共通した既知の生理活性である“タンパク質合成阻害”が、RB非依存的G1期停止誘導能に寄与するかを検討した。
化合物A及び化合物A+とは構造の異なる“タンパク質合成阻害”を有する化合物では、RB非依存的G1期停止誘導能を示さなかったことから、化合物A及び化合物A+の示すRB非依存的G1期停止誘導能は、単に“タンパク質合成阻害”に依るものではないと考えられた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

タンパク質合成阻害により“がん細胞増殖抑制”が生じてしまうため、化合物A及び化合物A+に特徴的な作用である“RB非依存的G1期停止誘導”との区別に手間取ってしまった。
また、化合物A及び化合物A+処理条件（濃度、時間等）を最適化することに時間がかかってしまった。

Strategy for Future Research Activity

化合物A及び化合物A+の示すRB非依存的G1期停止誘導能は、単に既知の“タンパク質合成阻害”に依るものではなかったことから、両者に特有の未知の作用機構の存在が推測された。化合物A及び化合物A+の化合物に特徴的なRB非依存的なG1期停止誘導能を示す詳細な分子機構を解析する。