NAFLDモデルに対するCYP1A誘導物質及び代謝性疾患治療薬の複合曝露影響

Research Project

Project/Area Number	22K10516
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 58020:Hygiene and public health-related: including laboratory approach
Research Institution	Setsunan University
Principal Investigator	杠智博摂南大学, 薬学部, 助教 (10783011)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords	CYP1A / 非アルコール性脂肪肝疾患 / ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤 / 複合曝露 / NAFLD
Outline of Research at the Start	非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) の発症・増悪に対する生活関連物質の非意図的曝露の影響が懸念されている。このことから、複数の化学物質が相加・相乗的にNAFLDを増悪化させる可能性が推察される。本研究課題は、酸化ストレスの発生等に関与するCYP1A誘導物質とNAFLD患者の多くが服用する代謝性疾患治療薬に着目し、それらの複合曝露がNAFLDに及ぼす影響の解明を目的として、in vitroモデルを用いた種々の検討を行う。本研究課題の完遂により、日常的に曝露されうる生活関連物質によるNAFLDの非意図的な発症・増悪化を防止するための基礎的知見の集積・提供が期待される。
Outline of Annual Research Achievements	非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) の罹患者数は世界中で約25%に上るものの、日米欧で承認された治療薬はまだなく、合併する代謝性疾患に対する薬物、食事及び運動療法を行っているのが現状である。一方、NAFLDの発症及び増悪に生活環境中の化学物質 (生活関連物質) の曝露が関与することが報告されている。従来、生活関連物質の生体毒性は単一の物質ごとに評価されてきた。しかし、環境化学物質、食品添加物、医薬品等、日々多様な化学物質に曝露される現代においては、それらが生体内で作用しあい、相加・相乗的に毒性を増大することが考えられる。本研究課題では、酸化ストレスの誘導等の様々な生体反応に関与するCYP1Aに着目し、複数の生活関連物質の複合曝露がCYP1A誘導作用、及びNAFLDにおける酸化ストレス、炎症、脂肪蓄積並びに線維化等に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。令和4年度は、CYP1A誘導作用を有する生活関連物質としてベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤 (BUVSs) とNAFLDの治療薬候補とされているPPARα活性化剤について検討した。ラット肝癌細胞株H-4-II-Eを用いて数種類のBUVSsのCYP1A誘導作用を評価した結果、いずれの物質もコントロールと比較してCYP1A1遺伝子発現量を増加させ、ROS活性を増大させた。次に、BUVSsとPPARα活性化剤を同時曝露させ同様の検討を行った結果、CYP1A1遺伝子発現量及びROS活性は単一曝露と比較して相乗的に増大した。しかし、CYP1A1遺伝子発現量の変動と比較してROS活性の変動は小さく、CYP1AがROS活性に及ぼす影響は限定的であると推察された。以上より、日常的に曝露しうる生活関連物質の複合曝露がCYP1A及びROS活性を変動させ、生体毒性影響を現す可能性が示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 令和4年度は、生活関連物質のうちベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤とPPARα活性化剤のCYP1A誘導作用及びROS活性作用を検討し、複合曝露により相乗作用を現すことを明らかにした。また、脂肪肝モデルに対する複合曝露影響についても検討を進めている。
Strategy for Future Research Activity	令和5年度は、当初の計画通りベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤とPPARα活性化剤の複合曝露を中心に、脂肪肝及び線維症モデルに対する複合曝露影響についての検討を実施する。また、他の生活関連物質についても検討を行う予定である。