Mitochondrial targeting improves anticancer drug-induced myocardial injury

• Project/Area Number: 22K11396
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59010:Rehabilitation science-related
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 佐々木 隆光 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (00382284)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 國安 弘基 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00253055) ; 谷 里奈 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (20783872) ; 森 拓也 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (70897412)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: がん性悪液質 / がん性心筋障害 / がん治療関連心筋障害 / プテロスチルベン / スニチニブ / 抗癌剤毒性 / ミトコンドリア

Outline of Research at the Start

抗がん剤由来心筋障害は、がん治療を制限し予後を不良にする。抗がん剤由来心筋障害の機序を解明し、改善法を見出すことはがんの治療において重要なインパクトを有する。本研究では、抗がん剤由来心筋障害の原因としてミトコンドリア障害に焦点を絞り詳細な変化を解明するとともに、先行研究等で効果が期待される食品成分を検討し、具体的な予防法の開発に結びつける。本研究の結果は、抗がん剤治療の可能性を拡大し、疾患予後を改善させることが期待される。また、本研究によって得られた知見は抗がん剤による心筋障害のみならず、他の原因による慢性心不全のリハビリテーションにも有用であると考えられる。

Outline of Annual Research Achievements

がん患者における心機能障害はがん患者の死因では第二位とされている。その原因として化学療法剤や分子標的薬の心毒性が重視されている。今回、チロシンキナーゼ阻害剤であるスニチニブ（SUN）とフェロトーシス促進が示唆されるプテロスチルベン（PTE）の併用が心筋に及ぼす影響を検討した。ヒト胃癌細胞株TMK1およびMKN74を用いヌードマウス皮下腫瘍モデルを作製した。心筋の評価はHE染色にて心筋細胞密度、左室断面積から心筋萎縮を検索した。結果は、心重量は両細胞株ともSUN投与で減少がみられPTEの併用で改善した。TMK1群では左室断面積、心筋細胞密度ともPTEの併用で改善しており心筋萎縮の予防効果がみられた。MKN74群ではPTE併用にて心筋細胞密度の減少が確認され心筋萎縮改善効果がみられた。SUNに対するPTEの併用による心筋障害抑制効果は、PTEによる心筋に対する直接効果とともに併用による抗腫瘍効果の促進が考えられた。今回の結果はSUNによる心筋障害は短期処理であり、確定的な結果を得るためには長期投与による変化を評価する必要があると考えられる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度では、治療関連心筋障害としてスニチニブ関連心筋障害をモデルとして解析を行い、プテロスチルベンが心筋保護作用を有することをマウスモデルで解析した。

Strategy for Future Research Activity

本年度は、スニチニブ以外の薬剤による心筋障害、ならびに、プテロスチルベン以外の食品成分による心筋保護作用を検討する予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Nantong University(中国)
• [Int'l Joint Research] Saveetha Dental College(インド)
• [Journal Article] Lauric Acid Overcomes Hypoxia-Induced Gemcitabine Chemoresistance in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (2023)
  • Author(s): Takagi Tadataka、Fujiwara-Tani Rina、Mori Shiori、Kishi Shingo、Nishiguchi Yukiko、Sasaki Takamitsu、Ogata Ruiko、Ikemoto Ayaka、Sasaki Rika、Ohmori Hitoshi、Luo Yi、Bhawal Ujjal Kumar、Sho Masayuki、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Issue: 8 Pages: 7506-7506
  • DOI: 10.3390/ijms24087506
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Suppressive GLI2 fragment enhances liver metastasis in colorectal cancer (2022)
  • Author(s): Ogata Ruiko、Mori Shiori、Ohmori Hitoshi、Kishi Shingo、Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Nishiguchi Yukiko、Nakashima Chie、Goto Kei、Kawahara Isao、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 13 Issue: 1 Pages: 122-135
  • DOI: 10.18632/oncotarget.28170
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sunitinib and Pterostilbene Combination Treatment Exerts Antitumor Effects in Gastric Cancer via Suppression of PDZD8 (2022)
  • Author(s): Hojo Yudai、Kishi Shingo、Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Nishiguchi Yukiko、Nakashima Chie、Luo Yi、Shinohara Hisashi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 7 Pages: 4002-4002
  • DOI: 10.3390/ijms23074002
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Gemcitabine Resistance in Pancreatic Ductal Carcinoma Cell Lines Stems from Reprogramming of Energy Metabolism (2022)
  • Author(s): Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Takagi Tadataka、Mori Shiori、Kishi Shingo、Nishiguchi Yukiko、Ohmori Hitoshi、Fujii Kiyomu、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 14 Pages: 7824-7824
  • DOI: 10.3390/ijms23147824
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oxidized high mobility group B‐1 enhances metastability of colorectal cancer via modification of mesenchymal stem/stromal cells (2022)
  • Author(s): Kishi Shingo、Fujiwara‐Tani Rina、Honoki Kanya、Sasaki Rika、Mori Shiori、Ohmori Hitoshi、Sasaki Takamitsu、Miyagawa Yoshihiro、Kawahara Isao、Kido Akira、Tanaka Yasuhito、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Issue: 8 Pages: 2904-2915
  • DOI: 10.1111/cas.15400
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 中鎖脂肪酸のカプリル酸はケトン体を介して炎症性サイトカインを抑制し、がん悪液質由来心筋障害を軽減する (2023)
  • Author(s): 額賀翔太, 谷里奈, 宮川良博, 川原勲, 森拓也, 西田亮一, 後藤桂, 森汐莉, 岸真五, 佐々木隆光, 藤井澄，大森斉，國安弘基
  • Organizer: 第8日本がんサポーティブケア学会学術集会、奈良市、2023.6.22-24
• [Presentation] マウス胃癌モデルにおけるスニチニブ心筋毒性に対するプテロスチルベンの心筋保護作用 (2022)
  • Author(s): 川原勲、北條雄大、額賀翔太、岸真五、森汐莉、谷里奈、佐々木隆光、藤井澄、西口由希子、中嶋千恵、篠原尚、國安弘基
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会、神戸市（ハイブリッド開催）、2022.4.14-16
• [Presentation] 3種類の中鎖脂肪酸摂取がマウス悪液質モデルの心筋組織に及ぼす影響 (2022)
  • Author(s): 額賀翔太、森拓也、川原勲、後藤桂、宮川良博、谷里奈、岸真五、森 汐莉、佐々木隆光、藤井澄、大森斉、國安弘基
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会、神戸市（ハイブリッド開催）、2022.4.14-16
• [Presentation] がん性心筋障害に対して炭素数が異なる中鎖脂肪酸の栄養介入が及ぼす影響 (2022)
  • Author(s): 額賀翔太、森拓也、川原勲、宮川良博、谷里奈、岸真五、森汐莉、佐々木隆光、藤井澄、國安弘基
  • Organizer: 第6回日本がんサポーティブケア学会学術集会、下関市、2022.6.18-19
• [Remarks] 奈良県立医科大学分子病理学講座
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/