| Project/Area Number |
22K11712
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
濱田 浩一 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (00343070)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 生活習慣病 / 脂肪細胞 / 分化 / IRBIT / 肥満 / 肥満治療薬 |
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| Outline of Research at the Start |
肥満症は様々な健康障害をもたらし、寿命を短縮させるだけでなく、様々な合併疾患によりQOL を著しく低下させる。つまり過剰な栄養摂取が、脂肪細胞の過多な増殖および脂肪細胞の肥大化を誘発する。しかしこれまでの肥満症治療薬は副作用が多いことや、国内で認可されているものには脂肪細胞をターゲットにしたものが存在しない。申請者は、これまで IRBIT が「脂肪細胞数・大きさ」を制御する分子であることを確認している。今後はこれらの分子メカニズムの詳細な解析を行い、新たな生活習慣病治療薬の開発への足掛かりとしたい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肥満症は様々な健康障害をもたらし、寿命を短縮させるだけでなく、様々な合併疾患によりQOL を著しく低下させる。つまり過剰な栄養摂取が、脂肪細胞の過多な増殖および脂肪細胞の肥大化を誘発する。しかしこれまでの肥満症治療薬は副作用が多いことや、国内で認可されているものには脂肪細胞をターゲットにしたものが存在しない。
個体において「脂肪細胞の数と大きさ」は適切に制御されており、恒常性維持にとって不可欠な細胞である。一方、肥満は生活習慣病に対するリスクファクターとなり、その原因は白色脂肪細胞の「細胞数の増加や肥大化」である。従って、脂肪細胞の大きさや細胞数を適切に制御することが、肥満問題の解消の鍵となり生活習慣病の予防につながると考えられる。
申請者は、IRBIT (IP3 receptor binding protein released with inositol 1,4,5-trisphosphate) KO マウスが、「体重低下・脂肪組織の減少・個々の脂肪細胞の矮小化」さらに「血中 TNF-α 濃度の低下」を示すことを発見した。このことは、「IRBIT が脂肪細胞の数や大きさ、アディポサイトカイン産生を適切に調節する分子」である可能性を強く示唆している。本研究では、「IRBIT が、いかに脂肪細胞の数・大きさ、さらにアディポサイトカイン産生を調節しうるのか」を分子レベルで解明することを目的とする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までに、IRBIT KO マウスは「体重低下・内臓脂肪組織の減少・個々の脂肪細胞の矮小化」の表現型を見出している。また脂肪前駆細胞である3T3-L1細胞をsiRNAによりノックダウンしたところPPARγ および C/EBPα の発現上昇の障害により脂肪細胞分化が抑制されていたことからIRBITは脂肪細胞分化に必須の分子であることを明らかにした。また、脂肪細胞分化初期に観察される細胞増殖が障害されていた。
近年、細胞骨格の変化が脂肪細胞分化に影響していることが報告されている。そこでIRBIT ノックダウン細胞の細胞形態を観察したところ、分化誘導前後で、コントロールで観察される細胞形態変化は観察されないこと。また、脂肪細胞分化初期にみられるF-アクチンの再構成が観察されなかった。これらの分子メカニズム解明するために、新規IRBIT結合分子をスクリーニングしたところRhoグアニンヌクレオチド交換因子(RhoGEF)を同定した。免疫沈降により内在性IRBITとスクリーニング候補グアニンヌクレオチド交換因子との結合を確認した。
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| Strategy for Future Research Activity |
「現在までの進捗状況」で同定したRhoグアニンヌクレオチド交換因子(RhoGEF)とIRBITの相互作用の生物学的意義を明らかにする。具体的には ①新規Rho グアニンヌクレオチド交換因子と IRBIT の相互作用において「どのドメイン」が結合に必要なのかを検討する。 ②免疫染色法により、IRBIT と 新規Rho グアニンヌクレオチド交換因子の細胞内局在の検討を行う。 ③脂肪細胞分化誘導の経時的変化においてのGEF活性の変化についてPulldown法を用いて検討する。 ④IRBITによりどの程度新規Rho グアニンヌクレオチド交換因子のGEF活性に影響しているのかの検討を行う。
これらの検討によりIRBITによる「脂肪細胞分化」「細胞数」の制御がIRBIT結合新規Rho グアニンヌクレオチド交換因子を介して起こっているのかについて明ら
かにしたい。
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