| Project/Area Number |
22K11720
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center |
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Principal Investigator |
山陰 一 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究員 (40598900)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浅原 哲子 (佐藤哲子) 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究部長 (80373512)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | TREM2 / 脳心腎連関 / 糖尿病 / 肥満 / 早期予知バイオマーカー / 治療戦略 / 単球・ミクログリア / 脳筋腎連関 / 予知指標 |
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| Outline of Research at the Start |
豊富なコホートデータ（糖尿病・肥満、認知症・MCI、健診）を基盤に、脳筋腎連関悪化にお
ける単球・Mφ・TREM2とマイオカインの臨床的意義を解明する。また独自のTREM2欠損・認知
症モデルマウスを用い、脳筋腎連関の分子基盤と発症機序を解明する。以上、糖尿病・肥満に特異的な脳腎筋連関の悪化に対する予知指標・評価パネルと予防戦略を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、糖尿病・肥満に伴う脳心腎連関進展における単球-ミクログリア機能・TREM2の病態意義の解明目指す。
申請者は国立病院機構多施設共同糖尿病・肥満症コホート（2000例）を推進しており、本年度全対象者の5年追跡期間を満了し、データクリーニング及び固定が完了した。認知機能に関する解析として、非肥満糖尿病患者HbA1cの増悪群では、sTREM2の初期高値が5年後の認知機能低下と有意に関連し、sTREM2が認知機能低下の新規予知指標となることを認めた。
さらに、初期sTREM2と5年間のeGFR変化量に相関傾向を認めた。CVDに関する解析として、
肥満症では、シスタチンCで換算したeGFRcysはクレアチニン換算のeGFRcreより、肥満・糖尿病患者のCVD発症予測に適することを報告した（肥満学会口演,2023）。新規に構築した認知症・MCIコホートではTREM2に着目した糖尿病性認知症の特徴を報告した（Diabetes Res Clin Pract 2022）。更に、本年度より一般住民健診コホートのデータベース運用、解析を開始しており、代謝指標と腎機能の関連を検討している。
また、TREM2欠損マウスにおいて脳心腎連関におけるTREM2・単球機能の意義を検討し、高脂肪食（HFD）負荷TREM2欠損マウスは、対照マウスと比べ、体重や脂肪量は変わらないが、耐糖能異常やインスリン抵抗性を呈し、糖代謝調節へのTREM2の関与が示唆された。さらに、TREM2欠損マウスにて、HFD負荷による脂肪組織・脳の炎症亢進が有意に抑制された。以上、TREM2はMφ・ミクログリア等の免疫細胞の機能制御に関与し、肥満に伴う糖代謝増悪や炎症応答に関わる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度、多施設肥満症・糖尿病コホートと新規に構築した認知症コホートを基盤に、肥満・糖尿病における認知症・腎症進展における単球・ミクログリア機能・sTREM2の病態意義について英文誌を多数発表した。
1．臨床研究：1）NHO多施設研究 糖尿病・肥満症コホート（JOMS/J-DOS2）を構築し（1937例登録完了）、現在5年目の脳心腎連関アウトカム（複合心血管イベント、心腎合併症、認知機能）を検討した。2）横断解析にて非肥満型糖尿病患者でのsTREM2とインスリン抵抗性との関連を報告した。3）縦断解析（5年追跡）ではsTREM2の経年的上昇や、初期のsTRME2高値のMMSE低下と相関傾向を認めた。4）腎機能に関しては、糖尿病患者においてSGLT2阻害薬による腎機能改善効果を報告した。 5）経時的なeGFRcysの低下がCVD発症と関連することを認め、eGFRcysはクレアチニン換算のeGFRcreより、肥満・糖尿病患者のCVD発症予測に適することを報告した（Obes Sci Pract. 2022）。6)九大・久山町研究との共同研究では一般住民にてsTREM2と10年後の認知症発症との有意な関連を認め、血中sTREM2が認知症の新規予知指標となる事を示した。7) 新規に認知症・MCIコホートを構築し、TREM2に着目した糖尿病性認知症の特徴を報告した（Diabetes Res Clin Pract 2022）。
2．基礎研究：認知症マウスにてタキシフォリンによる海馬TREM2抑制を介した脳内炎症・認知症改善作用を示した。以上、本研究より、脳心腎連関進展におけるTREM2の病態意義が示された。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究にて是まで、糖尿病・肥満症における脳心腎連関進展において、単球・ミクログリアに発現するTREM2とその可溶型sTREM2に着目し、一般住民、糖尿病、認知症コホートならびにモデルマウスを基盤に、新規予知指標並びに効果的な治療法を検討し、多数英文論文報告してきた。今後さらに、下記の検討にて糖尿病・肥満症に伴う脳心腎連関進展機序の解明と治療戦略の確立を目指す。
１．臨床研究： NHO多施設共同糖尿病・肥満症コホート、健診コホートや新規に構築した認知症コホートの長期追跡・縦断解析を推進し、糖尿病・肥満症の脳心腎連関アウトカム・リスクに対する血中sTREM2との関連解析、糖尿病・肥満の有無別、薬物治療別などのサブ解析を行い、TREM2に着目した脳心腎連関進展予防戦略を提案する。特に是まで未解明であった肥満の認知症への影響、糖尿病性認知症の病態・特徴を明らかにし、糖尿病・肥満症に伴う脳心腎連関進展における革新的な早期診断法・高リスク群抽出法と先制医療の構築を目指す。
２．基礎研究：これまでの成果を基に、作製済であるTREM2 欠損マウス、肥満・糖尿病及び腎不全モデルマウスを用い、高脂肪食負荷や認知症モデルとの交配を行い、肥満・糖尿病に伴う脳心腎連関進展の分子機構、単球・ミクログリア機能およびTREM2の病態意義の解明を目指す。A）TREM2欠損マウスに高脂肪食負荷を行い、体組成、糖代謝、単球機能、血中sTREM2と脳、心臓、腎臓の炎症や組織傷害レベルとの関連を検討する。B）TREM2欠損マウスやミクログリアや腎細胞株を用い、生活習慣病薬・機能性食品などの脳心腎障害改善作用とその作用機序・シグナルやTREM2の関与を明らかにする。
以上より、糖尿病・肥満におけるTREM2の病態意義・測定意義を明らかにし、TREM2・TREM2を標的とした早期診断バイオマーカー・治療戦略の確立を目指す。
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